En los próximos meses, el Instituto Butantan lanzará una nueva vacuna contra la rabia humana, segura, eficaz y barata. Este producto, totalmente desarrollado en dicha institución paulista, había sido antes probado con éxito en ratones y monos; pero ahora ha pasado el ensayo final: se lo inyectó en más de 200 seres humanos, en el marco de un estudio llevado a cabo por el Instituto Pasteur de São Paulo, y sus resultados, si bien son preliminares, fueron alentadores. No hubo reacciones significativas de naturaleza alérgica o nerviosa y, en la media de pacientes, la vacuna estimuló niveles de anticuerpos 30 veces mayores que los que considera suficientes la Organización Mundial de la Salud (OMS) para neutralizar la acción del virus de la rabia. La cantidad de residuos celulares hallados en las dosis del inmunizante fue muy baja: alrededor de cinco veces menor que el límite recomendado. La rabia es una enfermedad fatal para el ser humano cuando no se la trata inmediatamente después de que se ha ocasionado la infección con el patógeno.
La autorización para la venta de la vacuna, cuya propiedad intelectual se encuentra protegida por patentes desde el año 2000, se solicitará este mes ante la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (Anvisa). Durante los próximos meses, toda la documentación necesaria para la aprobación del medicamento se enviará a Brasilia. A fin de año, o al comienzo de 2006, daremos inicio a la producción de la vacuna en escala comercial, afirma Neuza Maria Frazatti Gallina, jefe de la sección de rabia del Butantan, encargada del desarrollo del producto. Inicialmente, la meta es fabricar alrededor de tres millones de dosis anuales de la vacuna, suficientes como para atender la demanda nacional. En un segundo momento, el volumen de producción podrá incrementarse con fines de exportación. El costo estimado de cada dosis es de cinco dólares, dos dólares menos que el precio que paga el gobierno nacional por la vacuna contra la rabia que se aplica actualmente en el país, que se importa de Francia y es etiquetada y testeada en el Butantan.
La calidad del producto es consecuencia del dominio de una forma inédita de cultivo del virus de la rabia, el agente infeccioso del género Lyssavirus. Dicho virus, la materia prima para la confección de la vacuna, donde está presente en forma inactiva, crece en un sustrato a base de las llamadas células Vero, que se extraen de los riñones del mono verde africano Cercopithecus aethiops. Se trata de un tipo de material biológico muy estable, que no reviste riesgos de problemas para la salud humana, y que puede obtenerse en un banco internacional de células Vero. En razón de tales características, y también debido a su posibilidad de crecer en altas concentraciones en el seno de grandes biorreactores, estas células son altamente recomendadas por la OMS para la producción de vacunas. Son capaces de multiplicarse en medios de cultivo para el crecimiento de células que no necesitan sueros de origen vacuno o humano. Por lo tanto, hay menos vestigios de ADN animal en la composición final de la vacuna.
Con este proceso, la probabilidad de elaborar vacunas contaminadas con la forma degenerada del prión, por ejemplo, que es una proteína bovina que causa el mal de la vaca loca, es nula. ?Somos los primeros en el mundo que estamos haciendo una vacuna contra la rabia con células Vero en medio libre de suero, una técnica normalmente muy cara, asegura Neuza, quien, en su trabajo, contó con financiamiento de la FAPESP, la Fundación Butantan y el Consejo Nacional de Investigación y Desarrollo Tecnológico (CNPq). ?Pero, como nuestro método de producción es cinco veces más eficiente que los otros, lo caro se volvió barato. La vacuna contra la rabia humana actualmente disponible en Brasil se elabora en el exterior. También se usan células Vero en su método de producción, pero se obtiene con base en el cultivo del virus de la rabia en un medio que requiere suero animal.
La adopción de la vacuna importada fue una solución parche, destinada a paliar la situación en que se encontraba el país al final de la década de 1990. A la época, existía una versión nacional de la vacuna contra la rabia, elaborada por el Butantan y por el Instituto de Tecnología de Paraná (Tecpar), pero que se basaba en una tecnología de producción más antigua. Era una vacuna en cuyo proceso de fabricación se utilizaba el cerebro de ratones recién nacidos. Alrededor del 2% de su contenido final era tejido cerebral de roedores. La antigua formulación de la vacuna nacional era buena y confería inmunidad, pero el riesgo de que aparecieran de efectos adversos no era despreciable, comenta Neuza.
A finales de los años 1990, una persona sufrió en el país reacciones neurológicas graves, y murió después de aplicársele la antigua vacuna. En el año 2000, el estado de São Paulo prohibió la fabricación del producto elaborado con tejido nervioso de ratones. Dos años más tarde, el gobierno nacional hizo lo propio. Como nadie en Brasil disponía entonces de tecnología como para producir vacunas más puras contra la rabia, la salida fue traer del exterior un medicamento más seguro. La nueva vacuna del Butantan, que es a su vez más segura que la actual, le pondrá fin a la necesidad temporal de importar el inmunizante, asegurando así, nuevamente, la independencia tecnológica del país en el área. Por añadidura, los estudios de más de una década que desembocaron en la nueva vacuna antirrábica de uso humano también permitieron el desarrollo de un linaje más moderno de inmunizantes contra la rabia, destinado a perros, gatos y ganado vacuno (lea en el recuadro, debajo).
El Tecpar también pretende desarrollar una vacuna antirrábica humana partiendo de un medio de cultivo con células Vero, pero las investigaciones se encuentran en una etapa más atrasada que las del Butantan. Aún no hemos logrado producir la vacuna en medio libre de suero en escala industrial, dice el bioquímico Renato Rau, director de producción del Tecpar, que se asoció recientemente a una empresa argentina con la esperanza de dominar el proceso. El control de la tecnología de cultivo de medios celulares libres de suero también le será útil al Butantan en la creación de otros productos farmacéuticos, como por ejemplo una versión nacional de la vacuna contra el rotavirus, que es la causa común de diarrea en los niños. ?Éste es nuestro próximo reto, dice Neuza.
El proceso de producción de un lote industrial con 120 mil dosis de la vacuna antirrábica del Butantan es rápido: demanda nueve días. En un biorreactor con capacidad para contener 30 litros, que agita su contenido líquido a una velocidad de 60 revoluciones por minuto, el virus de la rabia se reproduce en contacto con las células Vero cultivadas en medio libre de suero en condiciones controladas siguiendo una serie de parámetros tales como temperatura, cantidad de oxígeno y acidez (pH). Periódicamente se hacen extracciones: se retira un poco de la solución rica en virus de la rabia del biorreactor, y luego se adiciona más medio de cultivo. Dicho procedimiento se repite seis veces hasta el final del proceso de fabricación de un lote de la vacuna. Por último, la suspensión vírica se concentra y se purifica, y se inactiva el patógeno en ella presente. Una vez lista, la nueva vacuna puede almacenarse durante 14 meses a temperaturas que oscilan entre 2º y 8ºC. Más detalles sobre el nuevo inmunizante pueden obtenerse en un artículo publicado por los investigadores del Butantan en diciembre pasado en la revista científica Vaccine.
La rabia es una zoonosis, una enfermedad que los animales transmiten al hombre (y a otros animales). Cualquier mamífero puede portar una cepa del virus de la rabia y pasar la enfermedad al ser humano a través de la saliva contaminada con el patógeno. No es para ello necesario que la persona haya sido mordida por un animal enfermo. En ocasiones, basta con que haya habido un contacto de la piel o de la mucosa del individuo con la saliva del animal enfermo. Pero el riesgo de contraer la rabia es 50 veces más alto a través de la mordedura que por un arañazo, dice Neuza. En la práctica, los principales propagadores de la rabia en el medio urbano son los perros y gatos, y en zonas rurales, los murciélagos que se alimentan de sangre.
Como el virus de la rabia pasa por un largo período de incubación en el ser humano, que en general es de uno o dos meses, la vacuna antirrábica debe aplicarse inmediatamente después del contacto con un animal potencialmente infectado. Funciona como si fuera un remedio luego de la contaminación. El cronograma más común de inmunización prescribe cinco dosis de la vacuna, aplicadas en el transcurso de 28 días. Al margen de las personas que entraron en contacto con animales bajo sospecha de infección, los profesionales que están bajo un riesgo mayor de contraer rabia, como es el caso de los veterinarios y zootécnicos, se aplican la vacuna en forma preventiva.
La rabia humana causa hasta 70 mil muertes anualmente en el mundo, pero en Brasil está bajo control, en especial en los centros urbanos. La tendencia histórica arroja datos declinantes en las cifras de casos de la enfermedad. Al comienzo de los años 1980, la rabia mataba en el país anualmente a más de 160 personas. Veinte años más tarde, el número de muertes giraba en torno a diez personas al año. Pero, como se trata de una zoonosis, es imposible erradicarla por completo, comenta el médico Wagner Augusto Costa, del Instituto Pasteur, quien coordinó los ensayos en seres humanos con la nueva vacuna del Butantan. El año pasado, la cantidad de muertes volvió a elevarse, aunque a niveles menos alarmantes que los del pasado. Hubo alrededor de 30 muertes, de las cuales dos tercios fueron producto de brotes de rabia trasmitidas por murciélagos en el estado de Pará. Estos mamíferos voladores han ocupado el lugar de los perros y gatos en calidad de principal vector de la enfermedad entre los brasileños. Y la situación se repite este año. Entre enero y julio de 2005, la enfermedad mató a 15 personas en Pará y tres en Maranhão. Todas contrajeron la rabia de los murciélagos. La deforestación está empujando a los murciélagos silvestres hacia las pequeñas localidades, lo que hace que se incremente el riesgo de transmisión de la enfermedad al hombre, afirma Neuza.
Para perros y gatos
La nueva vacuna antirrábica de uso veterinario desarrollada por el Instituto Butantan no es tan purificada como la versión humana del producto. Pero será más eficaz y costará menos que el producto actualmente empleado en el programa público de inmunización de perros y gatos, elaborado con cerebro de ratones lactantes. La nueva vacuna, cuyo proceso de producción se transferirá a una empresa paulista, se elabora en un tipo de célula renal de hámster denominada BHK, que requiere de un medio de cultivo con suero para crecer. Sin embargo, este material de cultivo proviene de linajes celulares establecidos hace años, y su proceso de reproducción en laboratorio es dominado por el Butantan. Es decir, no es necesario matar nuevos animales para obtener más células BHK.
Para confeccionar los 33 millones de dosis anuales de vacuna antirrábica de uso animal que suministra al Programa Nacional de Profilaxis de la Rabia, dependiente del Ministerio de Salud, el Instituto de Tecnología de Paraná (Tecpar) sacrifica semanalmente 120 mil ratones lactantes. Sucede que la empresa necesita el tejido nervioso de los roedores para su uso en la fabricación de su formulación de la vacuna. La vacuna en células BHK evitará la muerte de todos estos animales, afirma Neuza Maria Frazatti Gallina, del Butantan. Pruebas realizadas en perros y gatos en la Universidad Estadual Paulista (Unesp), con sede en la ciudad de Araçatuba, y en vacunos, en la Universidad del Oeste Paulista (Unoeste), de Presidente Prudente, muestran que la vacuna do Butantan es eficaz al conferir inmunidad a los animales.
El Proyecto
Estudio de la inmunidad humoral y celular inducida por la vacuna contra la rabia en células Vero
Modalidad
Línea Regular de Auxilio a Proyecto de Investigación
Coordinadora
Neuza Maria Frazatti Gallina – Instituto Butantan
Inversión
US$ 85.000,00 (FAPESP)
