miguel boyayanUna terapia creada en el Instituto de Ciencias Biomédicas de la Universidad de São Paulo (ICB-USP) bloqueó completamente el desarrollo del asma en ratones, al ser aplicada en las fases iniciales del proceso alérgico causante de la enfermedad. La terapia – una especie de antivacuna que impide las reacciones inmunológicas responsables por el asma -, más eficaz que todos los tratamientos disponibles, podrá prevenir la enfermedad en niños hijos de asmáticos y, eventualmente, mejorar el cuadro en adultos.
En la Facultad de Medicina (FM-USP), el Grupo Interdisciplinario de Estudios sobre Asma, coordinado por Milton de Arruda Martins, descubrió que los tratamientos disponibles podrían haber tenido mucho mayor eficiencia. Uno de los 13 proyectos del grupo muestra que la mayoría de las muertes por asma sería evitada si los pacientes estuvieran tomando la medicación adecuada. Otro concluye que la intensidad de los síntomas no tienen relación directa con la gravedad de la inflamación pulmonar y alerta ante la necesidad de decidir el tratamiento no solamente por las quejas del paciente, sino también a partir de métodos objetivos para mensurar la inflamación. Los estudios comprobaron también que ejercicios físicos moderados son esenciales para los asmáticos.
Exceso de higiene
La terapia contra el asma desarrollada por el investigador Momtchilo Russo, del ICB-USP, genera una nueva y prometedora perspectiva de abordaje de la enfermedad. En ratones, dicho tratamiento se mostró mucho más eficiente que todos los otros tratamiento conocidos. El mismo consiste en hacer que el organismo se vuelva tolerante a sustancias alérgicas, evitando que el sistema inmunológico se active innecesariamente ante la presencia de esas sustancias, que no representan una amenaza porque no son tóxicas ni se multiplican en el organismo. Esa línea de investigación de una “antivacuna” – o, técnicamente, una inducción de tolerancia – tuvo en Brasil uno de sus pioneros mundiales, Nelson Monteiro Vaz. Fue a partir de la colaboración de Russo con una alumna de Vaz, Ana Maria Caetano, que nació la idea de la antivacuna.
El nuevo abordaje es importante porque el porcentual de asmáticos en la población mundial prácticamente se duplicó en los últimos diez años. Este fenómeno es atribuido al aumento de la contaminación, pero muchos inmunólogos creen que ese aumento se debe también al exceso de higiene de la vida moderna. Al restringir demasiado el contacto con patógenos se le estaría impidiendo al sistema inmunológico madurar adecuadamente. Como prueba de ello se encuentra el hecho de que la incidencia del asma es mucho menor entre los niños que van tempranamente a la escuela, y entre los que conviven con hermanos o mascotas, factores de exposición a una diversidad mayor de microorganismos y alergénicos.
Alergia desactivada
Habiéndose mostrado eficaz en ratas, la propuesta terapéutica de Russo consiste en desactivar el proceso alérgico valiéndose de mecanismos naturales del organismo – los que llevan al sistema inmunológico a no reaccionar ante las proteínas normales presentes en los alimentos. Lo que Russo hizo fue mezclar en el agua de ratas propensas al asma pequeñas cantidades de la proteína que desencadenaba en ellos la enfermedad. El procedimiento bloqueó totalmente la enfermedad, al menos en los ratones que no habían desarrollado plenamente la alergia. Y fue eficaz para todos los tipos de asma.
Si la estrategia de desactivar el proceso alérgico se muestra tan eficaz en seres humanos como lo fue en los ratones, sería posible producir un tratamiento oral que bloqueara el asma en niños predispuestos a por ser hijos de asmáticos. La idea sería sustituir a la albúmina de huevo – proteína usada en los tests con ratones – por las proteínas de los alergénicos más comunes, o hacer una vacuna a medida, a partir de las proteínas específicas a las cuales sus padres son alérgicos.
Otros centros de investigación en el mundo desarrollan trabajos relacionados con la tolerancia oral o a otras formas de inmunoterapia, inyectable o inhalable, contra el asma. Cierto es que, hasta el momento, las terapias eficaces en ratones no tuvieron resultados satisfactorios en seres humanos. Pero la experiencia de Russo en el sentido de inducir tolerancia por vía oral entusiasma a los científicos de la comunidad internacional, ya que el método inhibe precisamente la célula que orquesta todos los otros factores responsables por el desencadenamiento del asma en el organismo, la Th2.
Al margen de los resultados negativos obtenidos con los cobayos que ya habían desarrollado plenamente el asma, el tratamiento podría tener buenos resultados también en adultos asmáticos, ya que el asma humana es producida por reacciones inmunológicas mucho menos agudas que las presentadas por animales de laboratorio. Esto es lo que cree, por ejemplo, la inmunóloga Lauren Cohn, especialista en enfermedades pulmonares de la Facultad de Medicina de la Universidad de Yale, EE.UU., que se entusiasmó con los resultados de Russo. Lauren recuerda que todas las experiencias clínicas de inducción de tolerancia redundaron en alguna mejora de los pacientes.
Cómo funciona
Las alergias causantes del asma están asociadas a los linfocitos Th2, células del torrente sanguíneo que amplifican las reacciones inmunológicas y proliferan en presencia de patógenos grandes, como los gusanos intestinales. En el caso de los microorganismos, como virus y bacterias, inducen la producción de linfocitos Th1.
Cuando los Th2 se activan equivocadamente en presencia de sustancias no relacionadas a parásitos, se producen las alergias, como las causantes del asma, mientras que la producción anormal de Th1 resulta en las enfermedades autoinmunes. Los Th2 activan la liberación de sustancias cristalinas llamadas citocinas (de los tipos IL-5, IL-4 e IL-13). Esas citocinas comandan la producción de los principales ingredientes causantes del asma: mucus, anticuerpos IgE y un tipo de glóbulo blanco o leucocito que provoca inflamación: el eosinófilo.
Russo utilizó diversos modelos de ratones, capaces de desarrollar los tipos de asma que se producen en seres humanos – con más eosinófilos, o más citocinas IL-5 o IL-13, o anticuerpos IgE. Para inducir el asma, conociendo previamente la sustancia capaz de desencadenarla, Russo inyectó en los ratones albúmina de huevo mezclada con hidróxido de aluminio, una sustancia que desencadena la producción de Th2 en el organismo. De esa manera, Russo educó al sistema inmunológico de los ratones para reconocer a la albúmina del huevo como un antígeno que, como el hidróxido de aluminio, también debe ser combatido con Th2.
El proceso, denominado sensibilización o inmunización, hace que el ratón se vuelva alérgico a la albúmina, capaz de desarrollar el asma cuando la mucosa pulmonar entra en contacto con esa proteína. El procedimiento fue realizado dos veces en un intervalo de siete días. En el 14º y en el 21º día, Russo hizo que los ratones aspiraran albúmina para desencadenarles el asma. Veinticuatro horas después, los animales sensibilizados y un grupo de ratones normales fueron sometidos a ejercicios físicos y a sustancias broncoconstrictoras – es decir, que contraen la musculatura de los bronquios- para comparar el nivel de obstrucción y de inflamación pulmonar de los dos grupos.
La evaluación fue efectuada midiendo la cantidad de eosinófilos, mucus y anticuerpos típicos del asma en los pulmones de los ratones. Para tal fin, se analizó la sangre, cortes de tejido pulmonar (para observar las células) y el líquido inyectado en los pulmones de los ratones (procedimiento llamado lavado broncoalveolar, que consiste en la inyección de líquido, seguida de su aspiración para el posterior análisis). Todos los exámenes comprobaron que los ratones sensibilizados desarrollaban asma.
Se repitió entonces la experiencia, solo que esta vez, antes de iniciarse la inducción, los ratones recibieron la “antivacuna”, capaz de bloquear la reacción alérgica del sistema inmunológico causante del asma: durante cinco días consecutivos, el 1% de la albúmina fue mezclada al agua de los animales. La idea era provocar tolerancia, es decir, hacer que el sistema de defensa de éstos se acostumbrara a reconocer a la albúmina como una proteína normal de la alimentación, a la cual no debería reaccionar.
Bloqueo total
Con este tratamiento, Russo consiguió bloquear totalmente el desarrollo de asma, eliminando así tanto la hiperreactividad -contracción muscular de los bronquios – como la producción anormal de las ingredientes pulmonares típicos del asma. El proceso tuvo éxito con todos los modelos de ratones, lo que significa que funcionó en todos los tipos de asma. Los mismos incluyen a un modelo de ratón especialmente resistente al desarrollo de tolerancia, y otro transgénico, que presenta naturalmente un 50% más de leucocitos eosinófilos que lo normal, siendo por lo tanto, extremadamente alérgico y asmático.
Mejor aún: se constató que el bloqueo del asma no fue obtenido mediante el aumento de citocinas inmunosupresoras o de citocinas que desvían la producción de Th2 para Th1, lo que podría representar alteraciones indeseables en el sistema de defensa. El experimento fue repetido tres veces, con el inicio del tratamiento en diferentes momentos: el día del inicio de la primera inmunización, el día de la segunda e inmediatamente después de la primera aspiración de albúmina, cuando el ratón ya se muestra alérgico a la sustancia. En el primero caso, el éxito continuó siendo total, en el segundo, se redujo mucho la reacción alérgica – fueron bloqueados los eosinófilos, no así la hiperactividad -, mientras que en el tercero se produjo un agravamiento de la enfermedad.
Falta desarrollar aún una terapia para seres humanos que, en lugar de albúmina, suministre por vía oral las proteínas de los alergénicos más comunes, para desarrollar la tolerancia del organismo a esos agentes. Mientas tanto, Russo espera encontrar a alguien que quiera desarrollar la “vacuna” antiasmática para seres humanos; para eso, el investigador trabaja para hacer que su terapia sea eficaz en pacientes que ya son asmáticos. Ha comenzado nuevos estudios con ratones, sometiéndolos a terapias que combinan la inducción de tolerancia con manipulaciones que desactivan al sistema inmunológico. La idea es desactivar provisoriamente el sistema inmunológico de ratones plenamente asmáticos para, de esa manera inducirles tolerancia.
Asma crónica, una enfermedad fatal y en expansión
El asma es la enfermedad crónica más frecuente en la infancia, de las más comunes entre adultos y una de las que más crecen en el mundo: según la Organización Mundial de la Salud (OMS), el asma afecta alrededor de 150 millones de personas anualmente, y mata a 180 mil. En Brasil, se estima que afecta a entre el 7% y el 15% de la población, y que alcanza al 20% de los niños en ciertas regiones.
Se trata de una enfermedad alérgica de los pulmones que provoca una inflamación permanente en las vías aéreas y obstruye el paso del aire, tanto debido a la hinchazón de las paredes de los bronquios como a la producción exagerada de mucus. La inflamación es el resultado de una reacción indebida del sistema inmunológico a ciertas sustancias alergénicas, tales como contaminantes atmosféricos, ácaros, polen, virus y productos químicos inhalables.
Se añade a ello la hiperreactividad de los bronquios asmáticos, es decir, la tendencia de los músculos lisos que lo envuelven a contraerse exageradamente ante estímulos tales como emociones fuertes, frío, ejercicio físico intenso, humo o baja humedad del ambiente: dichos estímulos ocasionan la liberación en la sangre de varias sustancias, como la histamina y los leucotrienos, que contraen la musculatura lisa.
EL PROYECTO
Modulación de las Reacciones Inmunológicas Polares en Animales Inmunológicamente o Genéticamente Manipulados
MODALIDAD
Proyecto temático
Coordinador
Momtchilo Russo – Instituto de Ciencias Biomédicas de la USP
Inversión
R$ 295.488,28 y US$ 123.789,25
