Foca Lisboa / UFMGPasta base de cocaína: la droga es la segunda sustancia ilícita más consumida en BrasilFoca Lisboa / UFMG
La adicción a la cocaína y sus derivados, como el crack, es un problema de salud pública de dimensiones globales para el cual la medicina aún busca un tratamiento efectivo. Un grupo de investigadores de la Universidad Federal de Minas Gerais (UFMG), en Brasil, ha apostado a la inmunología para encontrarle una solución. Ese equipo está desarrollando una vacuna contra esta droga y se encuentra en busca de financiación para poder realizar los primeros ensayos en humanos. Las pruebas iniciales en animales revelaron que el posible inmunógeno fue capaz de estimular la producción de anticuerpos contra la molécula de la cocaína, pero aún no hay evidencias científicas de que realmente reduzca la dependencia de la droga. Esta hipótesis se verificará en nuevos test con animales, que se llevarán a cabo antes de pasar a la fase de ensayos clínicos con voluntarios humanos, cuyo inicio aún no tiene una fecha prevista.
“En las pruebas con roedores y primates no humanos – titíes de la especie Callithrix penicillata – nuestra vacuna, denominada Calixcoca, no causó efectos secundarios significativos, solamente una leve reacción en el lugar de la inyección, sin comprometer la salud general de los animales”, dice el médico psiquiatra Frederico Duarte Garcia, docente del Departamento de Salud Mental de la Facultad de Medicina de la UFMG y líder del estudio.
El nombre Calixcoca, dice el investigador, se inspira en la estructura química que compone el compuesto inmunizante, del tipo calixareno, que tiene forma de cáliz y funciona como transportador del antígeno, un hapteno análogo a la cocaína. Los transportadores son sustancias de mayor peso molecular, capaces de provocar una respuesta inmunitaria.
El farmacéutico Paulo Sérgio de Almeida Augusto, miembro del grupo de la UFMG, explica que los haptenos son moléculas que, debido a su pequeño tamaño, no son reconocidas como invasoras por el sistema inmunitario y necesitan combinarse con una macromolécula transportadora para inducir una respuesta inmunitaria en el organismo. Esto es lo que ocurre con la cocaína. “La cocaína es una molécula extraña para el cuerpo humano, pero en general no posee el peso molecular ni la complejidad química necesarios para inducir una respuesta inmune considerable”, dice De Almeida Augusto. “La respuesta puede incluso inducirse cuando la persona consume altas dosis de la droga y con gran frecuencia, pero esto no ocurre con todos los individuos”.
Para crear el nuevo inmunógeno, los investigadores desarrollaron un hapteno a partir de una molécula de cocaína modificada para unirse al transportador. Al conjugarse con el calixareno, adquiere mayor peso molecular y entonces es capaz de provocar una respuesta inmunitaria. La idea es que si la persona vacunada vuelve a consumir cocaína o crack, los anticuerpos se unan a las moléculas de la droga en el torrente sanguíneo, impidiendo o al menos reduciendo su paso a través de la barrera hematoencefálica. Esta estructura recubre los vasos sanguíneos que irrigan el sistema nervioso central y actúa como una especie de filtro, controlando el transporte de sustancias que llegan al cerebro.
UFMGLas imágenes obtenidas por gammagrafía revelan una menor concentración de un radiofármaco de estructura y acción similar a la de la cocaína en el cerebro de los roedores inmunizados con la vacuna creada por el equipo de Minas Gerais (Los puntos rosados en el centro de la imagen) que en los del grupo de controlUFMG
Un estudio realizado por el grupo de Minas Gerais con la molécula sintetizada por la UFMG demostró, mediante una prueba de radiactividad, que la vacuna reduce el paso de la droga por la barrera hematoencefálica en animales. “Los animales inmunizados fueron tratados con un radiofármaco de estructura y mecanismo de acción similar a la cocaína. Mediante un examen de gammagrafía o centellograma, detectamos una menor concentración de este compuesto en el cerebro de los animales inmunizados y una mayor concentración en sangre en comparación con los animales que solamente recibieron placebo”, explica De Almeida Augusto. Los resultados del estudio fueron publicados recientemente en la revista Journal of Advanced Research.
La hipótesis de los investigadores de Minas Gerais plantea que, una vez que la vacuna impide que las moléculas de cocaína atraviesen la barrera hematoencefálica y lleguen al cerebro, la persona no sentirá los mismos efectos placenteros que antes activaban el circuito de recompensa del cerebro, que provocan la compulsión. Sin embargo, esta teoría aún deberá constatarse en la fase de exámenes clínicos. “Sin la compulsión, el paciente gana tiempo para retomar su vida familiar, profesional y otros placeres e intereses que fueron sustituidos por la droga”, explica Duarte Garcia.
Un historial que desafía
El nuevo enfoque terapéutico es visto con prudente expectativa por los expertos en materia de adicciones. “La medicina aún no dispone de un fármaco aprobado para hacer frente a esta enfermedad. El tratamiento actual se limita a controlar los signos y síntomas del síndrome de abstinencia y los trastornos asociados, junto con terapias conductuales”, explica el farmacéutico bioquímico Fábio Cardoso Cruz, docente del Departamento de Farmacología de la Escuela Paulista de Medicina de la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp), quien no participó en el estudio de la UFMG.
Cardoso Cruz está investigando el mecanismo neurobiológico de la recaída en el consumo de cocaína y crack, en el marco de un proyecto apoyado por la FAPESP. Intenta entender por qué entre el 70 % y el 80 % de los adictos experimentan recaídas durante el tratamiento. “Estos datos ponen de relieve la urgencia del desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas. En este contexto, las vacunas han sido señaladas como un enfoque farmacológico novedoso y prometedor”, comenta el investigador.
Sin embargo, Calixcoca no es la primera fórmula terapéutica basada en la inmunología para combatir la drogodependencia. “El potencial terapéutico de las vacunas contra las drogas se demostró por primera vez a mediados de la década de 1970, cuando un conjugado de morfina y albúmina de suero bovino fue capaz de reducir ligeramente la autoadministración de heroína en un mono Rhesus [Macaca mulatta]. En los años 1990 salieron a la luz los primeros informes referidos a intentos de desarrollo de vacunas contra la cocaína y la nicotina”, dice Cardoso Cruz. El experimento con el mono Rhesus salió publicado en la revista Molecular Psychiatry, en 1974.
UFMGRaissa Pereira, estudiante de doctorado de la UFMG, sostiene un frasco con la fórmula del compuesto inmunizante CalixcocaUFMG
A pesar de los resultados prometedores de los estudios preclínicos y de algunos ensayos clínicos iniciales, por ahora no existe ninguna vacuna antidroga registrada en el mundo. “Aún quedan retos por superar. No todos los individuos responden de la misma manera a las vacunas y algunos no producen niveles de anticuerpos suficientes como para alcanzar la eficacia clínica deseada”, explica el investigador de la Unifesp.
“En general, las vacunas son eficaces en modelos animales. Pero cuando pasan a la fase de ensayos clínicos, no se obtienen buenos resultados”, confirma la inmunóloga Denise Morais da Fonseca, del Instituto de Ciencias Biomédicas de la Universidad de São Paulo (ICB-USP). En el mes de marzo, ella participó en un curso organizado por el ICB sobre el tratamiento farmacológico de la adicción. Para preparar las clases, se dedicó a investigar las revisiones bibliográficas sobre vacunas, y el resultado fue frustrante. “Una revisión de 2022 analizó 23 ensayos clínicos ya finalizados sobre vacunas antidrogas, dos de los cuales estaban dirigidos al tratamiento de la cocaína; la mayoría eran contra la nicotina”, relata. “Todas fueron fallidos”.
La inmunóloga subraya que algunas vacunas no produjeron anticuerpos en cantidad suficiente, o bien la respuesta inmunitaria decayó demasiado rápido. Las razones de estos resultados aún no están claras, pero pueden estar asociadas a la variabilidad genética de los individuos evaluados, algo que no existe cuando se utilizan modelos animales. “Por lo general, en las investigaciones se utilizan ratones isogénicos, es decir, genéticamente uniformes”, dice Morais da Fonseca.
Otra explicación posible puede tener que ver con el comportamiento del voluntario al que se le inoculó la vacuna. “En algunas pruebas que fracasaron, el adicto utilizó dosis más altas de la droga hasta conseguir el efecto deseado”, dice la investigadora.
Los científicos de la UFMG reconocen que, en teoría, existe el riesgo de un consumo de dosis más altas en un intento de reactivar el circuito de recompensa del cerebro. Según De Almeida Augusto, esta cuestión se estudiará más adelante, con modelos experimentales que permitan estimar qué cantidad de droga es capaz de bloquear la vacuna. “En la práctica, lo que pretendemos es interponer obstáculos al mecanismo de compulsión. A partir de cierto punto, el aumento del consumo implicaría un costo demasiado alto para el usuario, lo que cabría suponer que le plantearía una limitación económica”, argumenta Duarte Garcia.
Ante todo, el grupo de Minas Gerais confía en una mayor eficacia de Calixcoca en comparación con proyectos anteriores. Esta confianza radica en la constitución química de la fórmula. “La diferencia de nuestra propuesta reside en que la vacuna no posee ninguna base proteica. El calixareno es una sustancia orgánica sintética”, resume Ângelo de Fátima, docente del Departamento de Química de la UFMG, quien desarrolló la plataforma inmunogénica de la vacuna.
Los proyectos anteriores de vacunas antidrogas utilizaban como transportadoras proteínas que ya habían sido empleadas en otras fórmulas vacunales utilizadas por la población, lo que generaba un cierto nivel de sensibilización. “El organismo reaccionaba también contra las proteínas, no solamente contra la droga en cuestión. Nuestra vacuna induce una mejor respuesta porque es una molécula completamente nueva para el organismo”, sostiene Duarte Garcia.
Otra ventaja de la nueva fórmula, según sus desarrolladores, reside en el proceso de producción. “El calixareno es una sustancia más estable y no requiere una cadena de frío para su producción y almacenamiento. El proceso sería más barato”, apunta el químico de la UFMG. La cadena de frío es la logística de manipuleo, almacenamiento, distribución y transporte de los medicamentos termolábiles (sensibles a las variaciones de temperatura) a una temperatura controlada.
Aunque en futuros estudios clínicos la vacuna Calixcoca demuestre su eficacia como generadora de anticuerpos contra la cocaína en humanos, requerirá el acompañamiento de otros soportes terapéuticos. Así lo advierte Cardoso Cruz, basándose en sus investigaciones sobre los mecanismos biológicos de la dependencia química. Para explicarlo, señala que existe una memoria asociativa relacionada con la droga, que puede activarse por diferentes disparadores, tales como situaciones estresantes o la exposición del individuo a ambientes y contextos asociados al consumo.
