El material ya está listo. Las secuencias de proteínas de la bacteria responsable por una reacción del organismo que desencadena la fiebre reumática comenzarán a ser probadas en el laboratorio y en animales experimentales. Éstas servirán de base para una vacuna contra las infecciones de garganta causadas por el microorganismo que inicia esa grave enfermedad. El aislamiento de las secuencias de proteínas es el combustible para la puesta en marcha de un proyecto recientemente aprobado en el marco del programa Asociación para la Innovación Tecnológica (PITE) y coordinado por Luiza Guilherme Guglielmi y Jorge Kalil, ambos del Instituto del Corazón (Incor) de la Universidad de São Paulo (USP).
Con una inversión de 3 millones de dólares, aportados en proporciones iguales por la FAPESP y el Laboratorio Teuto-Brasileño, una industria farmacéutica nacional con sede en Anápolis (GO) que produce medicamentos genéricos, el proyecto de la vacuna apunta hacia la solución de un mal que en su forma más grave ataca al tejido cardíaco, destruye las válvulas mitral y aórtica, afecta de manera predominante a poblaciones pobres y pesa en los gastos de los sistemas públicos de salud.
La bacteria fatídica, la Streptococcus pyogenes, también conocida como estreptococo del Grupo A, que está en la mira de la futura vacuna, es objeto de 12 años de estudios del equipo del Laboratorio de Inmunología del Incor, dirigido por Kalil. No causa directamente la enfermedad, pero desencadena un proceso que hace que el organismo se vuelva contra sí mismo -una característica de las llamadas enfermedades autoinmunes, como la fiebre reumática. Sin tratamiento, lo que en un comienzo es una simple amigdalitis causada por el estreptococo evoluciona hacia estados febriles, dolores en las articulaciones y, finalmente, ataca al tejido del corazón. En cada caso de la infección, el cuadro se repite. Cuando algunas partes del tejido cardíaco ya han sido destruidas, el paciente puede salvarse solamente por medio de una cirugía -que en general comporta el cambio de las válvulas mitral o aorta, con un alto costo y posibles secuelas.
En 1998, el 90% de las cirugías cardíacas infantiles hechas en Brasil se debierona la fiebre reumática. En adultos, ese índice se eleva a un 30%, aún considerado alto. Se realizan un total de cerca de 10 mil cirugías por año, a un costo de entre 8 mil y 10 mil dólares cada una. “La fiebre reumática es una enfermedad muy cara para el sistema de salud de cualquier país”, dice Luiza. En Brasil, donde se registran 18 mil nuevos casos por año, un paciente de fiebre reumática con problemas en el corazón le cuesta 10 mil dólares por año al Sistema Único de Salud (SUS).
Objetivo errado
La reacción destructiva del organismo tiene una lógica. Kalil hace una analogía bien humorada con las investigaciones del reciente secuestro del publicitario Washington Olivetto, en el cual estaban involucrados ciudadanos chilenos. Se suponía que hubiese un sistema de rastreo telefónico capaz de identificar idiomas, pero no acentos: sin la prisión de los chilenos, todas las personas de habla hispana serían potencialmente sospechosas. En el caso de la fiebre reumática, existen en el tejido cardíaco proteínas con una acentuada semejanza con las de la bacteria. La semejanza hace que las células del sistema inmunológico no ataquen a la bacteria, sino al corazón, por una reacción llamada mimetismo biológico. El organismo establece la identificación fatal: pasa a atacar no solamente a la bacteria, sino también al tejido.
Ya que la confusión puede surgir, es crucial bloquear el avance del proceso. Esto es normalmente hecho con el tratamiento rápido de las infecciones de la garganta con antibióticos -no siempre es posible en regiones que carecen de servicios de salud. La solución -radical y definitiva- sería evitar el ataque bacteriano por medio de una vacuna capaz de inmunizar a todos los niños, las principales víctimas de la enfermedad.
La fiebre reumática incide en general sobre el rango de edades de los 5 a los 18 años, predominantemente en países pobres, y alcanza universalmente de un 3% a un 4% de los infectados y no tratados. Entre esos, de un 30% a un 45%, probablemente debido a una predisposición genética, desarrollan la forma más grave de la enfermedad, la que ataca al corazón. El sistema inmune ataca al propio tejido entre cuatro a ocho semanas después del inicio de la infección de la garganta, que suele durar entre siete y diez días, no habiendo más bacterias que combatir. Normalmente, el sistema combate a la bacteria activando a las células de la sangre llamadas glóbulos blancos o leucocitos (sobre todo los linfocitos T y B), responsables por la destrucción de los estreptococos.
En niños con susceptibilidad genética, se produce una agresión contra el propio tejido, la llamada reacción autoinmune. El sistema inmunológico almacena en una especie de memoria la estructura de la bacteria, que permite que sea reconocida en el caso de que reaparezca. En esos niños, éste reconoce estructuras -pedazos de proteínas- del corazón, semejantes a las de la bacteria. En un mecanismo conocido como reacción cruzada, esas estructuras pasan a ser atacadas. “Esa especie de ‘error biológico’ hace que las enfermedades autoinmunes sean muy estudiadas”, destaca Kalil.
El camino del equipo para la concepción de la vacuna fue trazado a partir de la pared celular del estreptococo. Luiza explica que la bacteria tiene una proteína externa en la pared celular, llamada proteína M. Es esa proteína la que ocasiona la reacción cruzada entre las proteínas del corazón y las de la bacteria, ambas con estructuras semejantes. Pero esa misma proteína tiene regiones que no desencadenan esas reacciones cruzadas y aparentemente dan protección contra la bacteria. “Estudiamos las dos regiones, las que desencadenan reacciones contra el corazón y las que no las desencadenan”, comenta la investigadora. El equipo del Incor pretende crear una vacuna con las regiones que no desencadenen la reacción cruzada, sino una respuesta de protección.
Existen tres formas de abordaje distintas. “La secuencia ‘buena’ puede tener combinaciones de péptidos (fragmentos de proteínas) que compongan la vacuna”, cuenta Luiza. “O podemos construir una proteína recombinante, obtenida por medio de una bacteria inocua, que contenga esas secuencias”. La tercera alternativa, la menos probable, según Kalil, es la vacuna de ADN (ácido desoxirribonucleico, portador del código genético) por medio de un vector. “Esa posibilidad está conceptualmente desarrollada, pero tecnológicamente no”, dice Kalil. “Aún no hay ninguna vacuna de ADN en uso.”
Los investigadores se encuentran abocados a la fase de selección de las zonas de las proteínas. “Tenemos que comenzar la síntesis de los péptidos de esas zonas, desarrollar la proteína recombinante e implantar la metodología para una posible vacuna de ADN”, comenta Luiza. Tecnológicamente, el grupo del Incor propone una vacuna o con una fracción de proteína o con el ADN desnudado, sin riesgo de desencadenar la enfermedad.
Las pruebas
En cualquiera de las formas de abordaje, la vacuna será evidentemente probada en modelos animales antes de llegar a los seres humanos. Serán utilizados pequeños ratones domésticos de dos tipos: no manipulados genéticamente (isogénicos) y manipulados (transgénicos). Los del segundo grupo contendrán un gen humano que actúa en el reconocimiento de la vacuna y es extremadamente importante para desencadenar la respuesta del sistema inmune.
“Queremos aproximarnos lo máximo posible a lo que sería una respuesta en los seres humanos”, explica Luiza. Esta es la primera fase. En la etapa siguiente, los investigadores realizarán pruebas con primates y, más tarde, con seres humanos. Pero no cuentan aún con un modelo primate. El modelo del ratón, dicho sea de paso, el ratón Lewis, solamente fue encontrado a finales de 2001, por desarrollar la enfermedad cardíaca en caso de fiebre reumática.La experimentación con animales debe durar cerca de cinco años. Después, habrá dos o tres años de ensayos clínicos con seres humanos.
El radio de acción de la vacuna no abarca solamente la prevención de la fiebre reumática. Luiza destaca que ese es el punto fundamental, pero el medicamento que debe emerger de las investigaciones tendrá una acción mucho más abarcadora. Primeramente, impedirá, de modo general, las infecciones por estreptococos tipo A, como el causante de la infección de garganta, común en niños: un estudio realizado recientemente en guarderías de Curitiba mostró que un 24,5% de los niños tenía el estreptococo en la garganta. “Como no podemos saber quién va desarrollar la enfermedad”, comenta Kalil, “la vacuna tiene que proteger a todos”.
Otra ventaja sería el reducir la carga de antibióticos sobre los pacientes de fiebre reumática. En principio, bastaría la vacuna para impedir nuevas infecciones de manera permanente en niños que ya tienen la enfermedad y son obligadas a inyectarse penicilina (benzatina en general) cada 21 días. Este período de medicación con antibiótico se basa en el ciclo de desarrollo de la infección de la garganta por el estreptococo, que, al fin de cuentas, anda suelto por ahí. “Todos estamos sujetos a esa infección, que tiene picos de ocurrencia: otoño, invierno y comienzo de la primavera”, recuerda la investigadora.
El problema es que, en los niños que ya desarrollaron la enfermedad, a cada nueva infección causada por el estreptococo, vuelven los problemas -fiebre, dolores articulares y los daños cardíacos. En casos más leves, el corazón no llega a ser afectado, pero los pacientes pueden desarrollar la corea, un disturbio neurológico que provoca movimientos involuntarios y que suele ser confundido con la enfermedad llamada mal de San Vito. En esos casos, el diagnóstico es precoz, porque el problema es bien visible, lo que no ocurre en la cardiopatía.
Los investigadores del Incor acentúan la dimensión social del problema. “La mayoría de los niños afectados”, observa Luiza, “es de bajos ingresos y a veces vive en locales en donde falta un centro de salud o el acceso éstos es difícil”. Por estas razones, recuerda la investigadora, es elevado el número de niños que no se adhiere al tratamiento.
Kalil agrega: “Existe el problema social, el económico y el de la salud pública. Es una enfermedad que afecta más a las poblaciones pobres probablemente porque los ricos tratan más precozmente la infección de la garganta. Y existe el riesgo inherente al desarrollo de la vacuna, el desafío de conseguir una vacuna que produzca una respuesta buena y eficaz, sin el riesgo de desarrollar la enfermedad, ya que la misma proteína vinculada a la respuesta protectora puede desencadenar la enfermedad”. En fin, la vacuna no puede causar enfermedad alguna, ni tampoco la infección de garganta.
El objetivo es hacer la vacuna constar entre las obligatorias, que deben aplicarse a todos los niños a determinada edad. “Aún tenemos que evaluar cuál será esa edad, pero seguramente no será antes de los tres años, pues hay vacunas a las cuales los niños muy pequeños no responden bien, sobre todo las que son producidas a partir de proteínas”, dice la investigadora. El grupo comenzó hace 12 años a identificar factores de susceptibilidad a la fiebre reumática en los pacientes del Hospital de Clínicas de la USP. Luego estudió el desencadenamiento de la autoinmunidad – el ataque al propio organismo – y en 1995 publicó un artículo sobre el asunto en Circulation, la publicación científica más valorada en cardiología. El editorial de la revista consideró los hallazgos del grupo un hito en la comprensión de esa enfermedad.
En estos años de trabajo, el grupo conquistó otros reconocimientos. Uno de ellos fue el Premio Unibanco de Salud de 1997. Los investigadores atribuyen el resultado a la insistencia en el estudio intensivo de la descripción de la enfermedad. Luiza cuenta que no se olvidó de la clausura del Congreso Vacuna del Futuro, en octubre de 2001, en el Instituto Pasteur de París, cuando se comentó que, pese los avances de los grupos de estudio en todo el mundo, aún no había una fórmula para la vacuna, pero que llegarían a la mejor alternativa aquellos que tuviesen el mayor conocimiento de la enfermedad que sería tratada.
Los investigadores se apoyan también en equipamientos de avanzada y un laboratorio expandido en un área de 750 metros cuadrados. Una parte especial del proyecto involucra el estudio del proteoma: “Cuanto más estudiemos las proteínas, más podremos evitar la reacción cruzada y más segura será la vacuna”, concluye Luiza. Kalil cuenta que una de las diez grandes cuestiones no resueltas por la ciencia, citadas en un balance hecho al final del siglo 20, es saber como ocurre el desencadenamiento de una enfermedad auto inmune. El acuerdo del Incor con la empresa prevé que la FAPESP va a recibir un 3% de la facturación neta (facturación bruta menos los impuestos) generada por la comercialización de la vacuna.
El Proyecto
Desarrollo de la Vacuna contra el Estreptococo Beta Hemolítico del Grupo A
Modalidad
Asociación para la Innovación Tecnológica
Coordinadores
Luiza Guilherme Guglielmi y Jorge Elias Kalil Filho – Instituto del Corazón/USP
Inversión
US$ 1,5 millones
