Hace casi 40 años, el inmunólogo Yoshikazu Kurosawa y su equipo de una universidad privada situada cerca de Nagoya, en Japón, revelaron al mundo que era posible manipular los linfocitos T, los soldados del sistema inmunitario, para combatir a las células cancerosas. Los resultados de las pruebas iniciales realizadas en laboratorio con esos linfocitos modificados, posteriormente denominados linfocitos o células CAR-T, salieron publicados en 1987 en la revista Biochemical and Biophysical Research Communications, en vísperas de Año Nuevo. Sin embargo, pasarían más de dos décadas hasta que se las utilizó por primera vez en un paciente humano, el estadounidense William Paul Ludwig (1945-2021), en 2010, quien se curó de una leucemia y murió años más tarde, víctima de covid-19. Y varios años más para que su uso fuera adoptado a mayor escala.
– Un centro de investigación paulista testeará en 81 pacientes células de defensa modificadas para tratar cánceres sanguíneos
Los linfocitos T, empero, no son perfectos. Pueden ser bastante tóxicos y causar una forma grave del síndrome de liberación de citoquinas. Asimismo, para evitar el rechazo, deben extraerse del propio paciente y no siempre se encuentran en su mejor estado debido a los tratamientos previos contra el cáncer. Estas y otras razones llevaron a los investigadores, incluso en Brasil, a buscar alternativas. La más prometedora, actualmente en fase inicial de ensayos en personas, consiste en el reemplazo de los linfocitos T por otro tipo de linfocitos que combate espontáneamente a las células tumorales: los linfocitos natural killers (NK), o exterminadores naturales.
Los linfocitos NK se encuentran presentes en la sangre en una proporción menor que los linfocitos T: los primeros representan entre un 5 % y un 15 % del total de los linfocitos, mientras que los últimos pueden llegar a sumar un 60 %. Son capaces de reconocer a las moléculas de la superficie de las células cancerosas y, al igual que los linfocitos T, las eliminan bañándolas en compuestos químicos tóxicos. Una de las ventajas de utilizar los NK reside en que estos pueden extraerse de un individuo sano, modificarse en laboratorio (transformándolos en CAR-NK) e infundirse en el paciente con cáncer. Como estos linfocitos no reconocen como extrañas a las células del organismo del receptor, pueden producirse a mayor escala y almacenarse, para posteriormente ser administrados a diferentes personas según sea necesario.
Con todo, los científicos necesitan manipularlos para estimular su multiplicación antes de la infusión. Esto se debe a su baja proliferación en el organismo del receptor. Para superar esta limitación, suelen utilizarse vectores virales a los efectos de insertar genes que codifican moléculas estimuladoras como la interleuquina 15 (IL-15), que promueven la supervivencia, la activación y la expansión de los linfocitos CAR-NK.
“La producción de células CAR-NK tiene un costo similar al de las células CAR-T. La diferencia radica en su aprovechamiento. Con un preparado de CAR-NK puede obtenerse material para tratar de 10 a 100 pacientes, mientras que las CAR-T se destinan a un solo individuo”, comenta la hematóloga Lucila Kerbauy, del Hospital Israelita Albert Einstein (HIAE), de São Paulo. “No utilizamos las NK del propio paciente porque, debido a los tratamientos previos a los que fue sometido, éstas pueden quedar agotadas y volverse disfuncionales”, explica la investigadora, líder de uno de los grupos brasileños que estudian cómo perfeccionar estas células para tratar diferentes tipos de cáncer.
Durante su posdoctorado, realizado en el M.D. Anderson Cancer Center, en Estados Unidos, Kerbauy participó en el desarrollo de las células CAR-NK utilizadas en uno de los escasos ensayos clínicos ya concluidos: según el sitio web clinicaltrials.gov, tan solo tres han llegado a su fin. En ese trabajo, el equipo de la hematóloga Katy Rezvani utilizó linfocitos CAR-NK modificados para producir IL-15 en 11 personas con linfoma o leucemia linfoblástica crónica que habían sido sometidas, sin éxito, a diversas terapias. Se trataba de un estudio de fase I y II, destinado a evaluar distintas dosis y la toxicidad del tratamiento. Según indican los resultados, publicados en 2020 en la revista The New England Journal of Medicine, no se identificaron efectos tóxicos graves y, de los 11 pacientes tratados, al menos seis quedaron libres de la enfermedad durante algunos meses. El cáncer registró una recidiva en al menos uno de ellos, y otros fueron sometidos a nuevas terapias.
De regreso en Brasil, Kerbauy y su equipo del HIAE ahora están trabajando, con el apoyo de la FAPESP, en el desarrollo de dos tipos de células CAR-NK, personalizadas para sendos tipos de cánceres: una expresa la proteína CD70, contra los linfocitos B de leucemias y linfomas, en tanto que la otra expresa la proteína BCMA, típica de los linfocitos B del mieloma, un cáncer hematológico que afecta a adultos mayores y provoca una multiplicación descontrolada de los plasmocitos. “Hemos logrado modificar más del 50 % de las células en la etapa de producción. Ahora estamos comenzando con los test en animales”, relata la investigadora.
En el Hemocentro de Ribeirão Preto, vinculado a la Universidad de São Paulo (USP), el grupo coordinado por la bióloga Virgínia Picanço e Castro está un paso adelante. Después de haber colaborado en el desarrollo de la terapia con células CAR-T en el ensayo llevado a cabo en el Núcleo de Terapias Avanzadas de Ribeirão Preto (Nutera-RP), la investigadora y sus colaboradores se han dedicado en los últimos años, también en este caso con financiación de la Fundación, a la producción de células CAR-NK para tratar la leucemia y el linfoma.
En los últimos años, el equipo ha producido y testeado dos tipos de células CAR-NK. Una fue modificada para producir una versión artificial de la proteína interleuquina 15 unida a su receptor, lo que favorece su multiplicación en cultivo, y la otra con interleuquina 27, que aumenta el poder destructivo de estas células.
Las primeras fueron probadas con éxito contra células leucémicas humanas cultivadas en laboratorio e implantadas en ratones, según consta en los resultados publicados en 2023 en la revista Frontiers in Immunology. El segundo tipo de células se mostró eficaz contra el linfoma humano en experimentos realizados con células y con ratones, descritos en 2024 en la revista Cytotherapy.
Actualmente, el grupo está abocado a llevar a la siguiente fase a las CAR-NK con interleuquina 15 y su receptor. “Ya hemos dominado la fase de expansión y estamos adaptando la producción al sistema cerrado, sin contacto con el ambiente y de conformidad con las buenas prácticas de producción, tal como ocurre en el Nutera”, comentó la biotecnóloga Heloísa Brand, quien realiza su doctorado bajo la dirección de Picanço e Castro, cuando recibió a Pesquisa FAPESP en el laboratorio, a principios de junio.
“Tan pronto como se complete esta etapa, repetiremos los estudios preclínicos siguiendo las buenas prácticas de laboratorio. Estos datos van a formar parte del dosier que presentaremos a Anvisa solicitando la autorización para realizar un ensayo de fase I contra los cánceres hematológicos causados por los linfocitos B”, dice Picanço e Castro. “La posibilidad de contar con células CAR-NK ‘en el anaquel’, listas para su uso, puede reducir el plazo de inicio del tratamiento”, recuerda. En el caso de los linfocitos T, debido a que atacan a las células de otro organismo, son de uso individual y necesitan extraerse y prepararse días antes de la infusión.
Este artículo salió publicado con el título “Exterminadoras entrenadas” en la edición impresa n° 354 de agosto de 2025.
Artículos científicos
KUWANA, Y. et al. Expression of chimeric receptor composed of immunoglobulin-derived V resions and T-cell receptor-derived C regions. Biochemical and Biophysical Research Communications. 31 dic. 1987.
MITRA, A. et al. From bench to bedside: The history and progress of CAR-T cell therapy. Frontiers in Immunology. 15 mayo. 2023.
SILVESTRE, R. N. et al. Engineering NK-CAR. 19 cells with the IL-15/IL-15Ra complex improved proliferation and anti-tumor effect in vivo. Frontiers in Immunology. 24 sep. 2023.
BIGGI, A. F. B. et al. IL-27-engineered CAR.19-NK-92 cells exhibit enhanced therapeutic eficacy. Cytotherapy. nov. 2024.
LIU, E. et al. Use of CAR-transduced Natural Killer cells in CD19-positive lymphoid tumors. The New England Journal of Medicine. 5 feb. 2020.
