Nelson ProvaziSe trata de un estudio que cuestiona lo que se oye comúnmente en las clases de genética en la enseñanza media: “Características tales como el color de la piel dependen de complejas relaciones entre diversos genes, lo que prácticamente torna inviable identificar la apariencia (fenotipo) de un individuo a partir de su constitución genética (genotipo)”. Aunque la primera afirmación es correcta, investigadores brasileños revelan que es posible determinar la pigmentación de la piel en base a los genes. Por el momento, con un modesto 60% de certeza.
Este resultado, obtenido por el grupo de la genetista Maria Cátira Bortolini, de la Universidad Federal de Río Grande do Sul (UFRGS), no habría sido posible si no nos halláramos en el comienzo de la era de la genómica personalizada, donde se ha tornado económicamente factible secuenciar el conjunto completo de genes de individuos y disponerlos en bancos de datos en internet. Basándose en esa disponibilidad, el equipo brasileño no necesitó secuenciar el ADN de nadie y realizó el trabajo con los datos genómicos que se encuentran en bases públicas en el mundo.
El equipo de la UFRGS utilizó en total informaciones de 30 genomas individuales. Algunos eran de personas conocidas, tales como los genetistas estadounidenses Craig Venter y James Watson, lo cual permitió confrontar los datos genéticos con las características fenotípicas (apariencia). Otros provenían de individuos anónimos, cuyos fenotipos estimaron los investigadores a partir de las características físicas de las etnias a las que las personas pertenecían. En el estudio también se analizaron los genomas de un paleoesquimal y de cuatro homínidos arcaicos: tres neandertales; y un homínido de Denisova; en realidad, una mujer que vivió en Siberia hace 40 mil años y que podría pertenecer a una especie desconocida del género Homo.
Para hurgar en esa inmensa sopa de letras –cada genoma está constituido por dos conjuntos de 23 cromosomas con un total de 3 mil millones de pares de bases nitrogenadas A, T, C y G–, y hallar los datos útiles para la investigación, los científicos utilizaron una metodología desarrollada por el genetista Caio Cesar Silva de Cerqueira, primer autor del estudio, cuya publicación fue aceptada en el American Journal of Human Biology. “Ese trabajo es una escisión de mi proyecto de doctorado que trata sobre los genes de pigmentación en las poblaciones humanas”, comenta Cerqueira, cuya directora de tesis es Cátira.
Y no debe subestimarse el tamaño del trabajo. “Una de las mayores dificultades fue la de hallar un modo de analizar tamaña cantidad de datos simultáneamente”, dice Cerqueira. “Según nuestro conocimiento, no existe todavía ningún aparato estadístico que lo realice de manera sencilla”.
Por esa razón, la primera misión del equipo consistió en reducir el análisis a los tramos de ADN que pudiesen proporcionar mayor confiabilidad a las estimaciones. El grupo trabajó básicamente con las diferencias genéticas conocidas con el nombre de polimorfismos de nucleótido único, single nucleotide polymorphisms o SNP. Los SNPs representan diferencias genéticas donde tan sólo una letra de la secuencia fue intercambiada. “Tuvimos que filtrar los datos para trabajar solamente con los más palpables y concretos”, explica Cerqueira.
La selección de datos
El punto de partida fue identificar 346 SNPs distribuidos en 67 genes, tramos de genes desactivados (seudogenes) y regiones intergénicas (no todos los segmentos de ADN constituyen genes, algunos sólo ocupan espacio en la secuencia, con funciones todavía no esclarecidas). Todas esos SNPs se hallaban en regiones del genoma asociadas con la pigmentación de los cabellos, ojos y piel. El siguiente paso fue determinar cuáles de esos SNPs ya contaban con su efecto genético descrito en la literatura. De los 346, sobraron 124.
Incluso así, había un problema: el genoma está compuesto por dos copias de cada gen, una proveniente del padre y otra de la madre. Cuando las versiones de los genes son diferentes entre sí, la predicción del efecto que la combinación producirá en el organismo es bastante compleja. Por ello, los investigadores se concentran en los SNPs cuyos alelos (versiones diferentes halladas simultáneamente en el organismo) se encontraran presentes en las dos copias del mismo tramo de cada genoma. “Al hacer eso, perdemos una buena cantidad de información, pero optamos por ese abordaje más conservador”, comenta Cerqueira.
Una cosa es cierta. La metodología utilizada es excelente para determinar si el individuo cuenta o no con pecas, una acumulación de pigmento frecuente en rubios y pelirrojos. El índice de aciertos en la previsión para los 11 genomas cuyo fenotipo era conocido (la identidad del propietario era conocida) fue de un sorprendente 91%.
NELSON PROVAZINo obstante, conforme aumentaron las sutilezas, el nivel de aciertos disminuyó. El método anticipó correctamente en un 64% de los casos el tono de la piel, dividido en dos categorías: claro y oscuro. El índice de predicción fue de un 44% para el color del cabello (negro, castaño, pelirrojo y rubio), un 36% para el color de los ojos (negro, castaño, verde y azul). Cuando se tuvieron en cuenta todas las características, el promedio de acierto se fijó en un 59%.
Los investigadores también calibraron el nivel de acierto incluyendo 19 genomas de individuos cuya etnia permitía estimar el probable fenotipo. Con una base de 30 genomas, los índices de acierto variaron un poco. Disminuyeron ligeramente para las pecas (83%), piel (60%) y cabellos (42%). Pero aumentaron para los ojos (67%), elevando el promedio final al 63%.
La primera impresión que deja el estudio es que ya no puede calificarse como imposible la previsión de los rasgos físicos basándose en el análisis del ADN. Y la segunda es que todavía falta avanzar bastante para que el nivel de precisión mejore a punto tal que el test sea de utilidad.
Se trata de una tecnología que puede revolucionar, por ejemplo, la ciencia forense. Imaginemos el caso que, a partir de una muestra de ADN hallada en la escena de un crimen, la policía pudiese generar un retrato detallado del sospechoso. Aún estamos lejos de ese nivel tecnológico, aunque en opinión de Cátira, ha terminado la etapa del “¿y si pudiésemos?” y estamos ingresando en la etapa del “¿cómo lo haremos?”
“El gran desafío reside en comprender cómo funciona la interacción entre los diversos genes y sus alelos, así como entre sus productos, las proteínas”, afirma Cátira. “En otras palabras, cuánto se ve alterado el efecto de un alelo que se encuentra en determinado punto de la ruta por la presencia de otra variante en otro gen de la red de pigmentación. Los estudios de esas conexiones recién están comenzando a surgir y no tenemos idea de cómo todo se conecta, para determinar un cierto fenotipo”, dice la investigadora de la UFRGS.
Como complicación adicional, también es necesario tener en cuenta los efectos epigenéticos, que son la influencia de los factores ambientales sobre los patrones de expresión de ciertos genes, sin alterar el ADN en sí mismo. “Los retos son enormes”, comenta Cátira. “Sin embargo, como el conocimiento científico crece exponencialmente, tengo esperanza de que durante los próximos años se produzcan avances relevantes”.
Retratos de la evolución
Mientras que la tecnología aún no llega al punto de auxiliar el trabajo policial, los investigadores ya comienzan a utilizarla para intentar comprender mejor cómo ocurrió la evolución del género Homo. Al fin y al cabo, los estudios de esa índole ayudan a verificar en qué grado, la diferencia de pigmentación entre los grupos humanos es el resultado de la presión ejercida por la selección natural o reside en mutaciones surgidas al azar, neutras, desde el punto de vista evolutivo.
En un trabajo precedente, relacionado con otra característica, el grupo de Cátira había demostrado que un gen asociado con la configuración de las extremidades en los seres humanos se mantiene exactamente igual en más de un centenar de muestras de ADN, provenientes de individuos de diversas partes del globo. Ese gen acumuló 16 mutaciones desde que los seres humanos y los chimpancés se separaron en el árbol evolutivo y permaneció invariable en los neandertales –Homo neanderthalensis–, una especie emparentada con el Homo sapiens, con la que convivió hasta hace unos 30 mil años, antes de desaparecer. La conclusión es que ese gen reviste una importancia extrema, y por eso se ha conservado sin cambios durante tanto tiempo, dada la presión evolutiva que existe sobre él.
NELSON PROVAZIAhora, los investigadores también pueden realizar análisis similares relacionados con la pigmentación de la piel, de los ojos y de los cabellos; y ver cuál es el rol evolutivo que los genes relacionados con esas características pueden haber cumplido. Incluso antes de cualquier análisis de ADN, muchos investigadores ya pensaban que debe haber existido gran presión evolutiva para que los humanos que habitaban bajo el intenso sol africano contasen con más cantidad de melanina en la piel –y mayor protección contra la radiación solar nociva–, mientras que, quienes ocupaban el norte de Europa, difícilmente necesitasen grandes cantidades de ese pigmento para escapar de los daños causados por la exposición al sol. Estudios como el llevado a cabo por el grupo de Cátira ayudan a comprender qué es lo que forjó esa y otras adaptaciones.
Uno de los sorprendentes resultados del nuevo estudio fue la revelación de que entre los neandertales posiblemente ya existían diferencias en el color de la piel y los cabellos. El análisis de las variantes genéticas de los neandertales –se superpusieron tramos del genoma de tres mujeres para obtener un genoma completo– sugiere que una era pelirroja y dos tenían el cabello castaño y la piel más oscura. Todas tenían ojos castaños.
Ese resultado contrasta con el de un trabajo anterior, conducido por Carles Lalueza-Fox, de la Universidad Pompeu Fabra, en Barcelona. En un estudio publicado en 2007 en la revista Science, el grupo español reveló que el material genético de los neandertales –uno hallado en España y otro en Italia– presentaban alteraciones genéticas similares a las que determinan una piel clara y cabellos rojizos en los seres humanos. Conocemos pocos genomas o de fragmentos del genoma de esos homínidos y, aun así, esa variación aparece”, dice Cátira.
De estar en lo cierto, el análisis del equipo de la UFRGS indica que entre los neandertales la pigmentación podría variar de manera análoga a lo que sucede con los seres humanos. “Esto sería bastante razonable e indicaría que esa característica puede ser típica del género Homo y no de la especie humana”, comenta Cátira. Ella misma, sin embargo, advierte que es necesario ser cautelosos con la interpretación de los datos. “No podemos descartar problemas metodológicos, tales como contaminación del ADN humano e intercambio de bases post-mortem, en el secuenciamiento de genomas de especies extintas”, agrega.
Esa observación atraviesa un punto importante: existen limitaciones en el análisis del material genético de fósiles. Por ejemplo, tal vez jamás sea posible investigar el ADN de los primeros seres humanos que colonizaron lo que hoy es Brasil y que habrían llegado desde Asia, atravesando el estrecho de Bering entre 20 y 12 mil años atrás. “El problema reside en que el clima local no permite la preservación del ADN de la misma forma que el frío de Europa”, explica Fabricio Rodrigues dos Santos, biólogo de la Universidad Federal de Minas Gerais. “Si con mucha suerte se encontrase algún esqueleto preservado en algún sitio muy especial de Sudamérica con más de 8 mil años y hubiera ADN, puede que sea posible, seguramente, prever algunos fenotipos”. ¿Y en cuanto a Luzia –el fósil humano descubierto en los años 1970 por la arqueóloga francesa Anette Laming-Emperaire en Lagoa Santa, Minas Gerais–, que actualmente posee el récord de antigüedad para América, con una estimación de 11.400 a 16.400 años de edad? “En el caso de Luzia, yo diría que es imposible, pues lo intentaron varias veces, enviándola a Estados Unidos y Europa, pero nunca lograron extraer ninguna secuencia de ADN”, dice Santos. Aunque la genética posea el poder de alumbrar el pasado humano, inevitablemente perdurarán algunas lagunas. Al menos, hasta la próxima gran revolución científica.
Artículo científico
CERQUEIRA, C.C.S. et al. Predicting Homo pigmentation phenotype through genomic data: From Neanderthal to James Watson. American Journal of Human Biology. En prensa.
