GABRIELLA ZAUITHLopes Silva investiga desde hace 11 años la relación entre el bacilo y su hospedadorGABRIELLA ZAUITH
La tuberculosis aún constituye un grave problema de salud pública en todo el mundo. Durante décadas se creyó que esta enfermedad estuviera bajo control, y en la mayoría de los países se acabó reduciendo las inversiones en políticas públicas de combate al bacilo. Entretanto, la tuberculosis iba en aumento en varias regiones, junto con las tasas de envejecimiento de la población y la diseminación del Sida, expandiéndose con los movimientos migratorios, a punto tal de ser considerada por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como una emergencia global en 1993. Actualmente, se estima que alrededor de 2 mil millones de personas hospedan al bacilo Mycobacterium tuberculosis en sus células.
Cada año, 6,8 millones de individuos desarrollan la enfermedad y 3 millones mueren. La situación es particularmente grave en 22 países que concentran el 80% de los casos de tuberculosis en el planeta. Y Brasil está entre ellos en la 13ª posición, con un total de 50 millones de infectados. Es decir, casi un tercio de la población del país hospeda el bacilo, aunque no desarrolle la enfermedad. La incidencia de la tuberculosis en el país es de 129 mil casos por año, de los cuales apenas 90 mil son notificados, y el coeficiente de mortalidad es de 3,5 por 100 mil. Cerca del 80% de la víctimas de tuberculosis tiene entre 15 y 20 años.
La única arma contra la enfermedad – cuya eficiencia, para muchos, es dudosa – es aún la vieja BCG (Bacilo Calmette-Guérin), una vacuna viva basada en Mycobacterium bovinus atenuado para uso humano desarrollada en 1921, cuyo nivel de protección oscila de 0 a 75%. Actualmente, el primer gran desafío de los investigadores es desarrollar formas de inmunización más seguras contra la enfermedad. Los esfuerzos en ese sentido se multiplican por todo el mundo: están en fase de pruebas por lo menos 170 vacunas, la mayoría de éstas génicas o de ADN, consideradas de tercera generación.
Entre éstas se ubica la que está siendo desarrollada por el Centro de Investigación en Tuberculosis de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP-SP) de la Universidad de São Paulo (USP), con el apoyo de la FAPESP. El segundo desafío es hallar nuevos tratamientos para los individuos que desarrollaron la tuberculosis, ya que el actual – un cóctel formado por seis drogas tóxicas – dura seis meses y registra un índice de deserción del 30%. La Organización Mundial de la Salud (OMS) pretende que ese período sea acortado a dos meses.
Nuevos diagnósticos
Estas dos tareas movilizan a las comunidades de investigadores en todo el mundo. En Brasil, acaba de formarse la Red Brasileña de Investigación en Tuberculosis – Rede-TB, coordinada por Célio Lopes Silva, del Departamento de Bioquímica e Inmunología de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto de la USP. Dicha red está integrada por 170 investigadores y 47 institutos de investigación en todo el país, incluidas también las secretarías de Salud de nueve estados brasileños. Su objetivo es reunir el conocimiento científico, las experiencias de investigaciones y los productos desarrollados por grupos de trabajo en todo el país en la búsqueda de nuevas vacunas, nuevos medicamentos y tests para la identificación de la enfermedad.
El diagnóstico de la tuberculosis, por ejemplo, se basa desde hace 50 años en la baciloscopía directa del esputo y presenta una sensibilidad de alrededor del 50%. El cultivo del bacilo en medio presenta una mayor sensibilidad, pero los resultados solamente salen después de entre cuatro y seis semanas, retrasando el inicio del tratamiento y facilitando así la transmisión del bacilo. “Los avances técnicos en las últimas décadas dieron origen a varios tests promisorios, pero hubo pocos progresos en el entendimiento acerca de cómo tornar operativas a estas técnicas”, observa Lopes Silva.
Biología del bacilo
En busca de una prevención efectiva y de la cura de la enfermedad, el intercambio de informaciones constituye una herramienta estratégica. “La Rede-TB reúne a investigadores preparados para realizar estudios epidemiológicos y clínicos operativos, utilizando tecnología post genoma, y para desarrollar investigaciones en áreas básicas dirigidas al entendimiento de la biología del bacilo y la inmunopatología de la tuberculosis. Contamos con profesionales calificados y con aptitud para hacer no solamente investigación básica, sino también ensayos clínicos, tests en humanos, desarrollar productos, fabricarlos y colocarlos en el mercado”, asegura el investigador.
La meta de este grupo de trabajo es ambiciosa. “Intentaremos resolver el problema de la tuberculosis en Brasil”, dice Lopes Silva. Y lo justifica: el bacilo de la tuberculosis mata más que cualquier otro agente infeccioso y las muertes representan un 25% de toda la mortalidad evitable en los países en desarrollo. Junto al VIH, forma una especie de “dúo letal”, ya que uno acelera el progreso del otro. “La tuberculosis es la principal causa de muerte en personas con VIH positivo”, afirma Lopes Silva. Asimismo, la alta incidencia de abandono del tratamiento torna al bacilo resistente a los medicamentos. “Desgraciadamente, no tenemos opciones de otras vacunas y nuevas drogas”. El costo del tratamiento de un caso de tuberculosis es de 78 reales.
Pero en el caso de la tuberculosis multirresistente, puede elevarse a 8.500 reales, eso sin considerar los costos hospitalarios. “La Rede-TB representa un desafío innovador para el desarrollo científico y tecnológico nacional, y consecuentemente, para la salud pública, con un gran alcance social”, vaticina.A partir de abril, la Rede-TB lanza un sitio para ayudar en la formación de recursos humanos. “Las pruebas de las investigaciones deben ser coordinadas y estandarizadas, desde la colecta del examen hasta la caracterización de la bacteria”, explica Lopes Silva.
El año pasado, la Rede-TB pasó a integrar, por medio de la FMRP-USP, el grupo formado por 17 Institutos del Milenio, un programa del Ministerio de Ciencia y Tecnología (MCT) y del Consejo Nacional de Desarrollo Científico y Tecnológico (CNPq), que tiene como objetivo estimular el desarrollo de investigaciones multidisciplinarias en la frontera del conocimiento. En el transcurso de tres años, contará con 6 millones de reales para inversiones en investigación.
Vacuna génica
La idea de formar una red nacional de investigación sobre la tuberculosis avanzó junto con los estudios sobre la enfermedad en el Centro de Investigaciones en Tuberculosis de la FMRP-USP, coordinado por Lopes da Silva, que investiga hace 11 años la relación entre el bacilo de la tuberculosis y su hospedador. En el marco de un proyecto temático financiado por la FAPESP, desarrolló una vacuna de ADN con potencial para ser aplicada en el controle de la tuberculosis. La vacuna de ADN tiene como base un pedazo del código genético del agente causante de la enfermedad, en este caso el Mycobacterium tuberculosis. Aplicado por medio de una inyección intramuscular, se comprobó que ese ADN puede crear las condiciones para la producción de la proteína antigénica a partir de las propias células de los individuos infectados.
En los estudios iniciales, Lopes Silva introdujo el gen de la hsp65, una proteína antigénica, en dos plásmidos que tienen la cualidad de dirigir la expresión de genes micobacterianos en células de mamíferos. Inoculado en ratones, el ADN hsp65 estimuló la producción de anticuerpos. Los mismos experimentos fueron hechos en cobayas y los resultados fueron igualmente satisfactorios.
Las investigaciones cambiaron de rumbo en la tercera fase del estudio, antes incluso que la vacuna fuera probada en humanos. “En Brasil un tercio de la población ya está infectada, por lo tanto, era difícil pensar en prevención. Decidimos intentar hacer algo más práctico: desarrollar una vacuna que también tuviera propiedades terapéuticas, es decir, que también curara la enfermedad”, recuerda Lopes Silva. Otro aspecto que pesó en la reorientación de la investigación fue el tiempo necesario para el test de una vacuna y de un producto terapéutico. Una vacuna es probada en tres fases, por un período superior a 20 años, y a costos muy elevados.
Un producto terapéutico – aún cuando acumule la condición de vacuna – tiene la ventaja de poder ser probado como si fuera una droga por un período de un año antes de salir al mercado como remedio. “Decidimos testear el uso de la vacuna de ADN en el tratamiento directo de las infecciones ya establecidas, como una droga antimicobacteriana”, recuerda.Se realizaron nuevas pruebas con animales preinfectados con el Mycobacterium tuberculosis, y los resultados indicaron que la vacuna génica hsp65 prevenía el desarrollo de la enfermedad, eliminaba la infección e incluso demostró tener la propiedad de curarla. En 2000, Lopes da Silva, la FMRP-USP y la FAPESP patentaron el hsp65 en el Instituto Nacional de Propiedad Industrial (INPI) como agente terapéutico génico.
Efectos colaterales
Las investigaciones continúan. En un nuevo proyecto temático recientemente aprobado por la FAPESP, Lopes Silva y el equipo del Centro de Investigación en Tuberculosis evaluarán, a lo largo de cuatro anos, los efectos colaterales y, principalmente, la autoinmunidad de los organismos al hsp65. También escalonarán el producto de manera tal de obtener fórmulas específicas para la presentación del medicamento, para luego dar inicio a la realización de tests en monos. El gran problema, en este momento de la investigación, será encontrar un laboratorio con seguridad biológica para las pruebas. “Existe tan solo un laboratorio con esas características en el país, instalado en la Fiocruz. Estamos negociando la posibilidad de utilizarlo. Pero pretendemos estructurar un laboratorio de seguridad en nivel P3”, adelanta.
EL PROYECTO
Estudios de Nuevas Vacunas y Terapia Génica Contra la Tuberculosis
Modalidad
Proyecto temático
Coordinador
Celio Lopes Silva – Facultad de Medicina de Ribeirão Preto – USP
Inversión
R$ 865.918,36 y US$ 846.938,75
