Ilustración sobre foto de ASTRID & HANNS-FRIEDER MICHLER/ SCIENCE PHOTO LIBRARYImagen del tejido adiposo: péptidos que tienen relación directa con el deseo de ingerir alimentos constituyen el blanco del proyecto de investigaciónIlustración sobre foto de ASTRID & HANNS-FRIEDER MICHLER/ SCIENCE PHOTO LIBRARY
Según datos recientes suministrados por el Instituto Brasileño de Geografía y Estadística (IBGE), la obesidad, que se considera un grave problema de salud pública, afecta a un 17% de los brasileños mayores de 20 años, mientras que el sobrepeso hace lo propio con la mitad de la población. En el mundo, se estima que los obesos forman un contingente de 500 millones de personas sin que exista un tratamiento médico confiable y con resultados duraderos para esta enfermedad. En un esfuerzo por descubrir una droga eficaz para combatir tal mal, un grupo de investigadores de Brasil y de Alemania suscribieron durante el primer semestre de este año un convenio de cooperación internacional cuyo objetivo es el estudio de las cininas, una familia de péptidos generada en la sangre y en los tejidos que posee relación directa con el deseo de ingerir alimentos y con otros parámetros clínicos, tales como los procesos inflamatorios y la presión arterial. La idea de los científicos consiste en comprobar la participación y eficacia del uso de antagonistas de las cininas como posibles drogas antiobesidad. Los antagonistas son moléculas capaces de bloquear la acción de determinada sustancia, en este caso, las cininas.
“El acuerdo contempla una colaboración entre nuestro equipo y el del profesor Michael Bader, del Max Delbrück Center for Molecular Medicine (MDC), de Alemania. Pretendemos profundizar el estudio de modelos animales que comprueben la importancia de las cininas en el fenómeno de la obesidad”, dice el biólogo molecular João Bosco Pesquero, docente de la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp). La cooperación entre ambos grupos abarca un proyecto de ayuda regular a la investigación de la FAPESP y un proyecto similar financiado por la Helmholtz Association of German Research Centers, una agencia de fomento de la investigación alemana con un presupuesto anual de 3.760 millones de euros (unos 12 mil millones de reales) y 18 institutos vinculados. El acuerdo se firmó por iniciativa de los propios investigadores, sin que exista un convenio o acuerdo previo entre la FAPESP y la Helmholtz. La mayoría de las ayudas y becas concedidas por la Fundación, como es el caso de la ayuda regular solicitada por Pesquero, incluye recursos que pueden utilizarse según el criterio del investigador responsable y de acuerdo con las reglas de la FAPESP para la colaboración internacional en la investigación. Éste es el primer proyecto cooperativo entre investigadores apoyados por ambas instituciones.
“La cooperación entre Brasil y Alemania ha venido intensificándose en el transcurso de los años, y cuando el profesor Jürgen Mlynek, presidente de la Helmholtz, visitó Brasil en 2011, mostró sumo interés por establecer un convenio científico entre ambos países”, comenta Pesquero. “El profesor Bader y yo resolvimos comenzar con la colaboración y, como no había nada acordado ni reglas preestablecidas entre ambas fundaciones, presenté ante la FAPESP un proyecto regular de investigación para dar el puntapié inicial. Nosotros aquí aprobamos el proyecto y el profesor Bader hizo lo propio allá, con la Helmholtz”. Se elevó a consideración en ambos países el mismo proyecto ‒ Las cininas como nuevos blancos en la obesidad ‒ para obtener financiación. La ayuda proporcionada por la Helmholtz es por un período de tres años, con aportes anuales de 50 mil euros (alrededor de 160 mil reales), mientras que la aportada por la FAPESP es de 267 mil reales por un lapso de dos años.
Ratones transgénicos
En el ámbito de los estudios que se realizarán, los modelos animales revisten importancia primordial pues se trata de ratones transgénicos a los que se les bloquearon los genes relacionados con los receptores B1, responsables de la transmisión de la acción de las cininas. Estudios llevados a cabo hace unos años por ambos grupos demostraron que el receptor B1 se encuentra íntimamente ligado con la señalización de la leptina, una hormona que funciona como regulador del apetito. Niveles elevados de esa sustancia en la sangre provocan disminución del hambre en el individuo. Los ratones con deficiencia en los receptores B1 criados por el grupo en el pasado fueron resistentes a la obesidad inducida por una dieta rica en grasas (lea en Pesquisa FAPESP, edición nº 189).
Alteración del sistema nervioso
La idea actual consiste en profundizar esa investigación e intentar descubrir exactamente qué tipo de receptor B1 ‒puesto que se los encuentra en el tejido adiposo y en diversos órganos‒ mantendría una relación directa con la obesidad. En anteriores investigaciones conjuntas constataron que se produce una alteración en el sistema nervioso central del animal transgénico sin el receptor B1, que conduce al aumento de la expresión de una hormona que controla el apetito, denominada Cart (Cocaine and Amphetamine-Related Transcript). “Como el receptor B1 se encuentra presente en distintos tejidos y células, incluso en el cerebro, la finalidad de este modelo consistirá en probar la hipótesis que sostiene que el fenotipo que observamos en el animal, que no engorda, de resistencia a la obesidad, se debe a la extracción del receptor expresado en las células del sistema nervioso”, explica Pesquero. “Por ende, si esa hipótesis estuviera en lo cierto, al aumentar la expresión del receptor B1 en dichas células deberíamos observar un efecto contrario. Son formas diferentes de testear una hipótesis genéticamente”. Una consecuencia directa de esta investigación ‒en el caso de que la hipótesis planteada sea acertada‒ radica en la generación de posibles drogas antiobesidad basadas en el antagonista del receptor B1, capaces de actuar en el cerebro para lograr una mayor eficacia. “A tal fin, el nuevo fármaco deberá contar con una estructura tal que le permita ser capaz de atravesar la barrera hematoencefálica”, dice Pesquero.
En el acuerdo internacional recientemente firmado, que tiene una duración prevista de entre tres y cuatro años, la función del grupo alemán consistirá en producir los nuevos animales transgénicos. “Mi grupo trabaja en diversos sistemas hormonales involucrados en el control cardiovascular; entre ellos, el que está relacionado con las cininas”, informa el biólogo molecular Michael Bader. “Nosotros generamos modelos de ratas y ratones con alteración de los genes involucrados en esos procesos. Al analizar a esos animales, podemos descubrir nuevas funciones relativas a esos sistemas, generalmente con relevancia terapéutica”. Ni bien contemos con el ratón transgénico caracterizado en los laboratorios del MDC, entrará en acción el equipo de la Unifesp, que se encargará de realizar los experimentos fisiológicos con el animal. “Lo someteremos a una dieta hiperlipídica para evaluar diferentes parámetros, tales como la masa corporal, cantidad de grasas, concentración y respuesta a diversas hormonas relacionadas con el metabolismo”, explica el profesor de la Unifesp.
No constituye una novedad que Bader y Pequero realicen trabajos en conjunto. La primera colaboración entre ellos se remonta a 1992, cuando el brasileño viajó a Alemania para realizar su doctorado en el MDC y conoció a su colega alemán. Pesquero permaneció cuatro años en ese país ‒dos, mediante una beca de la Coordinación de Perfeccionamiento del Personal de Nivel Superior (Capes) y otros dos mediante financiación del gobierno alemán‒ y, desde entonces, ha mantenido contactos con Bader. Al regresar a Brasil asumió el cargo de profesor del Departamento de Biofísica de la Unifesp. “Durante varios años, muchos de mis alumnos, que hoy en día son investigadores o docentes de la universidad y de otras instituciones brasileñas, contaron con la oportunidad de desarrollar parte de su trabajo en el Max Delbrück con el profesor Bader”. En 2003, ambos depositaron junto con colaboradores de sus respectivos equipos una patente relativa a la acción de drogas en la diabetes y en la obesidad, intitulada Mecanismos y Drogas Utilizadas para el Tratamiento de la Diabetes y la Obesidad y el Control de las Alteraciones del Apetito.
Proyecto
Cininas como nuevos objetivos en la obesidad (n° 2011/ 12909-8); Modalidad Ayuda Regular al Proyecto de Investigación; Coord. João Bosco Pesquero – Unifesp; Inversión R$ 147.025,00 y US$ 50.000,00 (FAPESP).
