MARIANA ZANETTILa preeclampsia, una enfermedad específica del embarazo, se caracteriza por un aumento de la presión arterial, hinchazón de las piernas y pies y presencia de proteína en la orina, síntomas que aparecen durante la segunda mitad del período de gestación. Esto puede evolucionar hacia una forma más grave, la eclampsia, cuando la paciente sufre convulsiones. Esta enfermedad es la responsable de alrededor de un 40% de las muertes (687 mujeres) derivadas de la gestación y el parto en el país, que sumaron un total de 1.719 casos en 2010.
Se estima que entre el 5% y el 7% de las embarazadas brasileñas desarrollan la preeclampsia y que la eclampsia se manifiesta en 1,3 casos por cada mil partos, variando de un 0,6 % en los países desarrollados hasta un 4,5% en las naciones en vías de desarrollo. A pesar de su alta incidencia en la población, las causas de tales afecciones aún no están esclarecidas y no existen medicamentos en el mercado dirigidos específicamente al tratamiento pues los remedios tradicionales pueden poner en riesgo el desarrollo del feto. Pero la dificultad para su tratamiento podría superarse pronto, porque un grupo de investigadores brasileños pertenecientes a la Universidad Federal de Minas Gerais (UFMG) y a la empresa União Química desarrollaron un inédito medicamento antihipertensivo para el embarazo que ya atravesó la primera fase de ensayos clínicos.
“Entre 2009 y 2011, aplicamos la fórmula en un grupo de 14 gestantes con preeclampsia grave, a las cuales se recomendaba la interrupción del embarazo, y observamos que mejoró la función de los vasos sanguíneos, sin toxicidad ni para las madres ni para los fetos”, sostiene el médico Robson Augusto Souza dos Santos, docente del Instituto de Ciencias Biológicas (ICB) de la UFMG. La droga se basa en un péptido (un fragmento de proteína) producido por el propio organismo humano, la angiotensina 1-7, que incide sobre el control cardiovascular, promoviendo la dilatación de las paredes de las arterias. En embarazadas que padecen preeclampsia existe una reducción en los niveles de esa sustancia en el plasma sanguíneo. El paso siguiente de la investigación, previsto para el primer semestre de 2013, consiste en ampliar los ensayos con una muestra mayor, integrada por 100 mujeres, y, después, involucrar a otros centros de investigación del país y, posiblemente, del exterior, en el denominado estudio multicéntrico.
“Imaginamos concluir todas los ensayos clínicos en un lapso de dos años y, con una previsión conservadora, el medicamento podría lanzarse dentro de cinco años. Ese plazo dependerá del sector regulatorio en los organismos competentes”, dice Santos, quien también coordina el Instituto Nacional de Ciencia y Tecnología en Nanobiofarmacia (INCT-Nanobiofar), con sede en la UFMG. Santos también es socio fundador de Labfar, una empresa spin-off, originada en el mismo INCT, dedicada a la innovación farmacéutica, química, veterinaria, cosmética y de equipamientos médicos. Tanto el Nanobiofar como Labfar participan en el desarrollo de la droga, del mismo modo que União Química, de capitales nacionales, que licenció patentes relacionadas con el medicamento de la UFMG.
La angiotensina 1-7, o, simplemente, ang-(1-7), es una sustancia compuesta por siete aminoácidos que forma parte de un sistema denominado renina-angiotensina (SRA), formado por un conjunto de péptidos, enzimas y receptores involucrados en el control del volumen del líquido extracelular y en la presión arterial. En líneas generales, el control de la presión arterial en pacientes hipertensos se centra en la angiotensina I, una hormona producida en el torrente sanguíneo. Cuando la sangre ingresa en los pulmones, la enzima convertidora de angiotensina (ECA) transforma la angiotensina I en angiotensina II, una enzima señalada como la principal responsable de la hipertensión pues hace que las arterias se estrechen, más allá de estimular la liberación de otras hormonas que elevan la presión sanguínea. Las drogas hipertensivas convencionales apuntan a impedir que la ECA rompa a la angiotensina I e intentan bloquear los efectos producidos por la angiotensina II. De tal modo, actúan inhibiendo el aumento de la presión. El efecto del fármaco desarrollado en Minas Gerais es otro. Incide en el mecanismo fisiológico de la mujer normalizando la concentración de la angiotensina 1-7 en el plasma sanguíneo, siendo que esa sustancia posee propiedades vasodilatadoras (observe el efecto de la nueva droga en la infografía).
“Los medicamentos actuales destinados controlar la presión actúan en el mecanismo vasoconstrictor del sistema renina-angiotensina y no son endógenos, es decir, no son producidos por el propio organismo, sino moléculas fabricadas en laboratorio. Por ese motivo, presentan efectos colaterales”, explica el coordinador del INCT-Nanobiofar. “La droga que estamos desarrollando no presenta ese inconveniente debido a que es un péptido sintetizado por medios bioquímicos, aunque con la misma composición del existente en el cuerpo humano”. Según Santos, este medicamento, cuando esté listo, también podrá utilizarse para tratar la hipertensión arterial general. “Estudios previos mostraron que la droga redujo la presión arterial en ratas hipertensas. El próximo paso consistirá en probarla en humanos”, dice.
Asistencia prenatal
“La propuesta parece buena. La angiotensina 1-7 se volvió parte activa del sistema renina-angiotensina, habiéndose demostrado que es un agente vasodilatador, por lo tanto actúa como antihipertensivo”, dice el médico José Carlos Peraçoli, docente del Departamento de Ginecología y Obstetricia de la Facultad de Medicina de la Universidad Estadual Paulista (Unesp) en Botucatu. “No existe tratamiento que establezca una cura para la preeclampsia, con excepción del fin de la gestación. La prevención de la enfermedad es una de las principales metas en la asistencia prenatal”.
Hasta la década de 1980, la existencia de la angiotensina 1-7 era desconocida y se creía que el sistema renina-angiotensina era tan sólo vasoconstrictor, es decir, producía solamente efectos perjudiciales –tales como la hipertensión– cuando era activado en forma inadecuada. Sin embargo, en 1980, Santos descubrió, durante su posdoctorado en la Cleveland Clinic Foundation, en Estados Unidos, que la ang-(1-7) era el principal producto de la angiotensina I. “La primera demostración del efecto biológico de esa angiotensina surgió en el marco de un estudio realizado en el hipotálamo y en la hipófisis de ratas, publicado en la revista Proceedings of National Academy of Science (PNAS), en 1988”, recuerda Santos. Al año siguiente, la investigadora brasileña Maria José Campagnole-Santos demostró los efectos cardiovasculares que produce esa angiotensina en una rata viva. Desde entonces, se han publicado centenares de artículos sobre el tema.
MARIANA ZANETTIDe regreso en Brasil, el médico vislumbró la posibilidad de desarrollar un medicamento antihipertensivo basado en la ang-(1-7). La investigación comenzó en la UFMG, inicialmente en el ICB, y las primeras fórmulas estuvieron listas en 2003. Dos años después, la UFMG transfirió las fórmulas de la nueva droga, una endovenosa y otra de vía oral, a União Química. La empresa licenció la patente de las fórmulas y pasó a integrar el equipo encargado de su desarrollo. El INCT-Nanobiofar ya solicitó alrededor de 15 patentes relacionadas con la investigación del potencial terapéutico de la ang-(1-7), de las cuales se le concedieron ocho hasta ahora.
Los recursos económicos para la realización de los ensayos clínicos en el grupo de 14 embarazadas fueron aportados União Química y el Nanobiofar, que es financiado por el Ministerio de Ciencia y Tecnología (MCT) y por la Fundación de Apoyo a la Investigación Científica de Estado de Minas Gerais (Fapemig). “Los recursos aportados por el Consejo Nacional de Desarrollo Científico y Tecnológico (CNPq) y por la Fapemig, sumados al presupuesto de la propia UFMG, resultaron importantes para desarrollar el concepto y las fórmulas de la angiotensina 1-7. Esa etapa contó con la participación del profesor Ruben Sinisterra Millán, del Departamento de Química de la UFMG”, dice Santos. “Solamente durante 2012 invertimos 1 millón de reales en el proyecto, monto destinado al montaje de los laboratorios y a la adquisición de equipos”, dice Miguel Giudicissi Filho, director médico de União Química.
Labfar ingresó al proyecto en 2010 para coordinar los ensayos clínicos y realizar la parte analítica de la investigación. La empresa cuenta con la división Ang-Tec que ofrece al mercado el trabajo de investigación y desarrollo de nuevos productos basados en la plataforma tecnológica de la angiotensina 1-7. Labfar también participa en una colaboración internacional con la empresa austríaca Attoquant, que podría a su vez tomar parte en la nueva fase de pruebas de la angiotensina 1-7.
El preparado endovenoso se utilizó en los ensayos clínicos realizados hasta ahora en la fase 2ª (con un grupo reducido de embarazadas) y se empleará en los ensayos programados para el comienzo de 2013, con 100 gestantes que padecen la enfermedad. Para estos test, União Química aprobó una inversión de entre 400 mil y 500 mil reales. La fórmula oral ya fue probada en ratones y, a partir de 2013, será administrada a humanos sanos y a pacientes hipertensos. “El grupo de I&D [Investigación y Desarrollo] de la empresa, que trabaja en Brasilia, desarrolló recientemente cápsulas de angiotensina 1-7 en tres dosis, con 0,35, 1,75, y 7 miligramos respectivamente, con el asesoramiento del profesor Souza, indicadas para mujeres con preeclampsia, cuando el cuadro es reversible. Las pacientes con eclampsia, en su fase aguda, deben ser tratadas con el inyectable”, dice Giudicissi Filho.
“Estas etapas resultan necesarias para garantizar la seguridad en el uso del medicamento. Si todo marcha bien, ese método podrá utilizarse en mujeres con riesgo de desarrollar preeclampsia”, subraya Santos. Pero también advierte que, para acceder con mayor facilidad al mercado mundial, será importante lograr acuerdos internacionales. “Se entablaron conversaciones iniciales con inversores extranjeros para lograrlo”, dice el investigador, sin revelar el nombre de los involucrados. “La idea es lanzar el antihipertensivo en Brasil y firmar asociaciones internacionales para ocupar un nicho relevante en el mercado externo”, dice Fernando de Castro Marques, presidente de União Química.
*Con la colaboración de Dinorah Ereno
Artículos científicos
FERREIRA, A.J.; R.A. SANTOS et al. Angiotensin- (1-7)/ angiotensin-converting enzyme 2/ mas receptor axis and related mechanisms. International Journal of Hypertension. Publicado online el 9 abr. 2012.
M. T. SCHIAVONE; R. A. SANTOS et al. Release of vasopressin from the rat hypothalamo-neurohypophysial system by angiotensin-(1-7) heptapeptide. Proceedings of the National Academy of Sciences. v. 85, n. 11, p. 4.095-98. jun. 1988.
