En Brasil, cada principio de año trae consigo nuevos casos de fiebre amarilla. Una de las razones es que el período es propicio para la proliferación de los mosquitos que transmiten el virus a monos y seres humanos en la selva y en las áreas boscosas cercanas a las ciudades. Así ha sido durante décadas y 2025 no fue la excepción. Hasta mediados de febrero, en el estado de São Paulo fueron diagnosticadas con la infección 12 personas, de las cuales 8 fallecieron, superando la cantidad de muertos por esta causa en todo el año anterior. Las cifras actuales, muy inferiores a las del brote que asoló el sudeste del país en 2017 y 2018, fueron suficientes como para que el Ministerio de Salud nacional emitiera una comunicación recomendando a los viajeros vacunarse antes de dirigirse a las zonas con transmisión documentada. La Secretaría de Salud del Estado de São Paulo (SES), por su parte, advirtió a los paulistas que debían vacunarse. “Es importante que toda la población que nunca se ha vacunado contra la fiebre amarilla lo haga”, dijo Tatiana Lang, directora del Centro de Vigilancia Epidemiológica de la SES, en un comunicado emitido el 14 de febrero.
Endémica de las áreas selváticas de Sudamérica y África subsahariana, la fiebre amarilla es altamente letal. Alrededor de un 90 % de los individuos infectados por el virus no presenta síntomas o registra cuadros leves, similares a un resfrío. Sin embargo, para el 10 % restante, el cuadro suele ser grave y para aproximadamente la mitad, fatal. Al analizar los datos de los fallecidos como consecuencia de la infección, especialmente durante el último gran brote (véase el gráfico abajo), los investigadores brasileños han comenzado a identificar indicadores del proceso de agravamiento de la enfermedad y a conocer mejor el desorden que provoca el virus en el sistema inmunitario.
En el estudio más reciente, publicado en diciembre en la revista Journal of Medical Virology, el equipo del biólogo e inmunólogo Helder Nakaya y del inmunólogo e infectólogo Esper Kallás, ambos de la Universidad de São Paulo (USP), investigaron el patrón de expresión de casi 25.000 genes de 79 personas con infección con fiebre amarilla confirmada durante los primeros meses de 2018. Los pacientes fueron hospitalizados y tratados en el Instituto de Infectología Emílio Ribas o en el Hospital de Clínicas (HC) de la USP y se les realizó un seguimiento de hasta dos meses. Veintiséis de ellos murieron y 53 se curaron.
El perfil de expresión génica fue muy diferente entre ambos grupos e indicó que, en las personas que sucumbieron, el sistema inmunitario mostró una respuesta mucho más intensa, pero al mismo tiempo ineficaz. “La reacción inicial a la infección fue tan exacerbada que contribuyó a la muerte de estas personas”, dice Nakaya, quien también es investigador del Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa Albert Einstein (IIEPAE), de São Paulo.
Un indicador de esta virulencia fue la activación de la vía génica asociada a la producción de interferón, un marcador químico que forma parte de la primera batería de respuestas antivirales, denominada inmunidad innata. Cuando el virus es inoculado en el organismo por el mosquito, ciertas células de defensa que se encuentran en la piel ‒las células dendríticas‒ lo engullen y lo digieren. A continuación, se inicia la síntesis y la liberación de interferón, que actúa en otros tipos de células induciendo una respuesta que limita la replicación del virus. Al mismo tiempo, el perfil de expresión génica de los pacientes fallecidos probablemente presentaba una falla en la producción de otro mensajero químico, la interleuquina 1, que estimula la proliferación y maduración de las células de defensa.
“La síntesis de interferón y de otras citoquinas que promueven la inflamación es importante, pero cuando es excesiva y prolongada, como en los casos graves de la fiebre amarilla, conduce al colapso de los órganos productores de células de defensa”, explica el inmunólogo Juarez Quaresma, de la Universidad Federal de Pará (UFPA), quien investiga los mecanismos de muerte celular en la fiebre amarilla y no participó en este estudio.
Además de producir interferón, las células dendríticas desempeñan otro papel importante: exhiben trozos del virus en su superficie con los que estimulan a otro tipo de células defensivas ‒los linfocitos T, que constituyen la respuesta adaptativa‒ para que produzcan una respuesta específica contra el agente infeccioso. En las personas que murieron de fiebre amarilla, sin embargo, esta presentación parece haberse debilitado, lo que puede haber contribuido a la pérdida de efectividad.
“Los métodos usuales de análisis de la respuesta inmunitaria permiten evaluar unas pocas proteínas de la sangre y ofrecen una visión limitada de la evolución de la infección. Es por ello que utilizamos la técnica de análisis de la expresión génica, que nos brinda acceso a una panorámica general”, explica el bioinformático André Gonçalves, autor principal del estudio, quien realiza un posdoctorado en la Universidad de Oxford, en el Reino Unido.
“Este trabajo nos ayuda a entender cómo responde el sistema inmunitario de las personas a las infecciones naturales. Mucho de lo que se sabía sobre la inmunopatogénesis de la enfermedad en humanos se basaba en la respuesta inmunitaria a la vacuna, que simula una infección más leve. Ahora hemos hallado indicios de que la respuesta a la infección y a la vacuna pueden ser diferentes”, dice la biomédica Cássia Terrassani Silveira, coautora del estudio e investigadora del equipo de Kallás, quien también es el director del Instituto Butantan.
El análisis genético también reveló otro indicio de una respuesta inmunitaria desordenada y deficiente en los individuos que sucumben a la acción del virus. El perfil de la expresión génica de estas personas sugería que, en las primeras fases de la fiebre amarilla, sus organismos producían unas células de defensa innata más comunes en las infecciones causadas por bacterias, pero no en las causadas por virus: los neutrófilos. Y lo que es más grave: esos neutrófilos aparentemente eran inmaduros.
James Gathany / CDCMosquito del género Sabethes, uno de los transmisores de la fiebre amarilla silvestre en América del SurJames Gathany / CDC
Versátiles y de vida breve, los neutrófilos constituyen unas de las primeras células que migran al lugar de la infección. Cuando se topan con un patógeno, por lo general una bacteria, los neutrófilos la rodean y arrojan sobre el mismo un baño químico corrosivo. Si la situación se sale de control, las señales del entorno los inducen a desplegar su ADN y, en un evento explosivo, lo lanzan empapado en compuestos tóxicos sobre los invasores. El papel de este mecanismo aún sigue siendo investigado en las infecciones virales.
Entonces, ¿por qué el organismo produciría neutrófilos contra el virus de la fiebre amarilla? Este, por cierto, era un fenómeno que Kallás y sus colaboradores ya habían observado en el primer estudio con pacientes del Emílio Ribas y del HC, publicado en 2019 en la revista The Lancet Infectious Diseases. En aquel momento, los investigadores analizaron datos clínicos y de laboratorio de 76 pacientes con fiebre amarilla, 27 de los cuales fallecieron. Buscaban signos que pudieran predecir cuándo el cuadro empeoraría y el riesgo de defunción era mayor. Identificaron 10 factores, entre ellos tener más de 45 años, altos marcadores de daño renal y hepático, y problemas de coagulación sanguínea. No obstante, dos de ellos sobresalían del resto: una alta concentración del virus en la sangre, algo que no se había medido en la fiebre amarilla (en el dengue, por ejemplo, esta proporción no tiene incidencia), y un alto recuento de neutrófilos para una infección viral, superior a 4.000 copias por mililitro.
“Dos de las hipótesis que pueden explicar este nivel de neutrófilos implican el desarrollo de una respuesta inflamatoria exacerbada, que podría estar estimulando la producción y la liberación de neutrófilos desde la médula ósea y el paso de bacterias del tracto gastrointestinal a la sangre debido a alguna lesión en el revestimiento de los intestinos”, explica el biomédico Mateus Thomazella, del equipo de Kallás, quien estudia este último fenómeno, denominado translocación bacteriana, y recientemente identificó en la sangre indicios de daño en las células intestinales, datos que han sido presentados para su publicación.
Los intestinos pueden constituir tan solo otros de los órganos dañados en los cuadros de fiebre amarilla grave. El virus se reproduce preferentemente en las células de los riñones y, sobre todo, en las del hígado, pero los análisis de los tejidos y órganos examinados en las autopsias están revelando daños más extendidos. Al inspeccionar los órganos de 73 personas fallecidas como consecuencia de la fiebre amarilla, el grupo del patólogo Amaro Duarte Neto, de la USP, identificó lesiones en el corazón de más del 90 % de ellas. Los datos se dieron a conocer en un artículo publicado en 2023 en la revista eBioMedicine. Al año siguiente, en la misma publicación, el equipo de la médica Ester Sabino, también de la USP, develó un mecanismo por el cual el virus daña el endotelio, la capa interna que reviste los vasos sanguíneos.
Años antes, Quaresma, de la UFPA, al analizar tejidos de 10 personas fallecidas por fiebre amarilla en otros estados brasileños, ya había observado que las citoquinas producidas como respuesta al virus alteraban el comportamiento del endotelio, facilitando el ingreso de las células de defensa al tejido pulmonar, lo que produce daños, hemorragias y acumulación de moco, tal como lo describe en un artículo publicado en la revista Viruses en 2022. “Al agravarse la infección, en última instancia surge un compromiso pulmonar que conduce a la muerte”, dice el inmunólogo.
Este artículo salió publicado con el título “Un virus devastador” en la edición impresa n° 349 de marzo de 2025.
Proyectos
1. Metagenómica viral del dengue, el chikunguña y el virus del Zika: seguimiento, explicación y pronóstico de la transmisión y la distribución espaciotemporal en Brasil (nº 16/01735-2); Modalidad Ayuda de Investigación – Regular; Investigadora responsable Ester Cerdeira Sabino (USP); Inversión R$ 445.187,99.
2. Biología de sistemas de ARN largos no codificantes (nº 12/19278-6); Modalidad Joven Investigador; Investigador responsable Helder Takashi Imoto Nakaya (USP); Inversión R$ 1.298.032,85.
3. Biología integrativa aplicada a la salud humana (nº 18/14933-2); Modalidad Joven Investigador; Investigador responsable Helder Takashi Imoto Nakaya (IIEPAE); Inversión R$ 2.326.694,25.
4. Estadística de redes: teoría, métodos y aplicaciones (nº 18/21934-5); Modalidad Proyecto temático; Investigador responsable André Fujita (USP); Inversión R$ 1.595.955,04.
5. CPDI – Centro de Investigaciones en Enfermedades Inflamatorias (nº 13/08216-2); Modalidad Centros de Investigación, Innovación y Difusión (Cepid); Investigador responsable Fernando de Queiroz Cunha (FMRP-USP); Inversión R$ 72.926.585,03.
6. Estudio de la neutrofilia en pacientes con fiebre amarilla aguda (nº 19/13713-1); Modalidad Beca doctoral; Investigador responsable Esper George Kallás (USP); Becario Mateus Vailant Thomazella; Inversión R$ 148.324,57.
7. Implementación de un modelo de evaluación de la permeabilidad vascular in vitro destinado a estudios de la patogénesis del dengue hemorrágico y selección de compuestos con potencial terapéutico (nº 13/01690-0); Modalidad Ayuda de Investigación – Regular; Investigadora responsable Ester Cerdeira Sabino (USP); Inversión R$ 230.535,39.
8. Análisis de la permeabilidad endotelial para estudios de la patogénesis del dengue y selección de compuestos con potencial terapéutico (nº 13/01702-9); Modalidad Beca posdoctoral; Investigadora responsable Ester Cerdeira Sabino (USP); Becaria Francielle Tramontini Gomes de Sousa; Inversión R$ 525.578,45.
Artículos científicos
GONÇALVES, A. N. A. et al. Systems immunology approaches to understanding immune responses in acute infection of yellow fever patients. Journal of Medical Virology. 5 dic. 2024.
KALLAS, E. G. et al. Predictors of mortality in patients with yellow fever: An observational cohort study. The Lancet Infectious Diseases. 16 mayo 2019.
GIUGNI, R. F. et al. Understanding yellow fever-associated myocardial injury: An autopsy study. eBioMedicine. oct. 2023.
DE SOUSA, F. T. G. et al. Yellow fever disease severity and endothelial dysfunction are associated with elevated serum levels of viral NS1 protein and syndecan-1. eBioMedicine. nov. 2024.
VASCONCELOS, D. B. et al. New insights into the mechanism of immune-mediated tissue injury in yellow fever: The role of immunopathological and endothelial alterations in the human lung parenchyma. Viruses. 27 oct. 2022.
Republicar
