Una colaboración internacional en la que participaron investigadores de la Universidad de São Paulo (USP) y de la Fundación Oswaldo Cruz (Fiocruz) de Río de Janeiro identificó dos anticuerpos humanos con potencial para tratar la fiebre amarilla, una enfermedad que mata de un 20 % a un 50 % de las personas que desarrollan su forma grave. Al administrárselas a roedores y macacos, ambas moléculas les permitieron a estos animales sobrevivir a la infección con el virus que causa este tipo de fiebre hemorrágica que daña el hígado y los riñones y, en menor medida, el corazón y los pulmones. Otros animales no tratados, que conformaban el grupo de control, se enfermaron gravemente y debieron ser sacrificados aproximadamente una semana después de haber sido infectados experimentalmente con el virus.
“Para nuestra sorpresa, los anticuerpos proporcionaron protección total contra la fiebre amarilla”, relata el infectólogo Esper Kallás, de la USP, uno de los autores del estudio, que salió publicado en marzo en la revista Science Translational Medicine. Como los efectos que se observan en los organismos de otras especies no siempre son los mismos que se producen en los seres humanos, aún resta efectuar pruebas con personas para confirmar los resultados y, si todo sale como se espera, dentro de algún tiempo convertir el uso de estos anticuerpos en una terapia efectiva contra la fiebre amarilla.
La búsqueda de un tratamiento a base de anticuerpos para controlar la enfermedad comenzó hace unos seis años, durante el brote de 2016-2019, el más grave que se haya registrado en Brasil en las últimas ocho décadas, en el que enfermaron 2.237 personas y 759 fallecieron. Durante una visita al Hospital de Clínicas de la USP, el patólogo David Watkins, de la Universidad George Washington, en Estados Unidos, coautor del estudio y antiguo colaborador de los investigadores brasileños, realizó un seguimiento de los pacientes infectados con el virus que llegaban caminando por sus propios medios al nosocomio y, días después, debían ser intubados y sometidos a hemodiálisis para suplir el papel de los órganos y sistemas comprometidos por la enfermedad. Watkins preguntó cómo podía colaborar y Kallás sugirió que intentaran desarrollar una terapia basada en una versión sintética de anticuerpos, moléculas que son producidas naturalmente por el sistema de defensa contra los organismos invasores.
Hasta la fecha, no existe ningún tratamiento específico contra la fiebre amarilla. Cuando las personas se enferman gravemente y deben ser hospitalizadas, la terapia consiste en adoptar medidas de soporte para mantener hidratado el cuerpo y evitar las hemorragias y los síntomas de daño renal. La mejor protección contra la enfermedad es la vacuna, elaborada con el virus atenuado (debilitado), desarrollada hace casi un siglo, que es eficaz y segura. Algunas semanas después de la inmunización, evita que casi el 100 % de los vacunados desarrollen la forma grave de la enfermedad. Si bien forma parte del programa de vacunación de unos 40 países en donde la infección es endémica, entre ellos Brasil, el porcentaje de personas vacunadas es bajo. Datos de la Organización Panamericana de la Salud (Opas) indican que, en promedio, la mitad de los habitantes de estas naciones reciben el inmunógeno, que rara vez provoca efectos adversos. Aproximadamente en uno de cada 250.000 vacunados, el virus puede adquirir nuevamente la capacidad de multiplicarse y causar la forma grave de la enfermedad.
A su regreso a Estados Unidos, Watkins se contactó con la inmunóloga Laura Walker, quien actualmente trabaja en la empresa Adagio Therapeutics, quien había aislado alrededor de 1.200 anticuerpos diferentes producidos por el organismo de personas vacunadas. El equipo de Watkins seleccionó los 37 anticuerpos más prometedores y testeó en laboratorio la capacidad de cada uno de ellos para bloquear la acción del virus de la vacuna. Los cinco que obtuvieron mejores resultados fueron enviados a la bióloga Myrna Bonaldo, en Río de Janeiro. En la Fiocruz, el grupo de Bonaldo probó el poder de esos anticuerpos para neutralizar cuatro cepas del virus que circularon en Brasil entre 2008 y 2019.
Dos de los anticuerpos evaluados en la Fiocruz, el MBL-YFV-01 y el MBL-YFV-02, resultaron particularmente interesantes porque neutralizaron bien el virus y pasaron a la fase de ensayos en animales. Al administrarlos aislados y en dosis única a hámsteres tres días después de haber sido infectados con el virus de la fiebre amarilla, los anticuerpos atenuaron la gravedad de la enfermedad y mantuvieron con vida a los animales durante los 21 días que duró el seguimiento. Los roedores del grupo de control comenzaron a morirse a partir del sexto día de haber entrado en contacto con el virus. En la Universidad de Salud y Ciencia de Oregón (EE. UU.), el biólogo Benjamin Burwitz repitió los experimentos con macacos Rhesus (Macaca mulatta), en los que la infección suele ser más agresiva y los mata a partir del tercer día, y obtuvo resultados similares.
“Por la capacidad de neutralización del virus que han demostrado, estos anticuerpos están listos para pasar a la fase de ensayos clínicos”, dice Kallás, quien actualmente dirige el Instituto Butantan. “En una próxima etapa, tal vez sea interesante utilizar los dos anticuerpos combinados, dado que cada uno de ellos reconoce una región diferente de la envoltura del virus”, propone Bonaldo, de la Fiocruz.
Con todo, antes del inicio de las pruebas en humanos será necesario subsanar un obstáculo habitual en el desarrollo de medicamentos y vacunas en Brasil: producir los anticuerpos siguiendo las buenas prácticas de fabricación que exigen los organismos de control sanitario para todo compuesto destinado a usarse en humanos. “Hoy en día, el costo de producción en el exterior de un lote piloto de estos anticuerpos para ensayos clínicos no baja de 5 millones de dólares”, informa el infectólogo de la USP.
“Si demuestran ser eficaces en los ensayos con seres humanos, estos anticuerpos supondrían un gran avance en el tratamiento de la fiebre amarilla”, comenta el médico virólogo Pedro Vasconcelos, del Instituto Evandro Chagas (IEC) y la Universidad del Estado de Pará (Uepa), en Belém (Pará), quien no participó de la investigación. La fiebre amarilla, causada por un virus de la familia Flaviviridae, la misma de los que causan el dengue y el zika, afecta cada año a unas 200.000 personas en todo el mundo y se manifiesta en dos fases. La primera, denominada infecciosa, dura tres o cuatro días y causa fiebre alta, escalofríos, fatiga, cefalea, dolores musculares, náuseas y vómitos. En la fase siguiente, llamada viscerotrópica, el virus se aloja en órganos tales como los riñones, el hígado, el corazón y los pulmones y causa daños que pueden llegar a ser fatales. “Si podemos disponer de anticuerpos monoclonales para evitar la evolución de la fase infecciosa a la viscerotrópica, esto podría aumentar la sobrevida de los individuos infectados y reducir la letalidad de la enfermedad”, dice Vasconcelos. Los científicos suponen que estos anticuerpos también servirían para contrarrestar los raros efectos adversos de la vacuna.
Proyecto
Estudio de la neutrofilia en pacientes con fiebre amarilla aguda (nº 19/13713-1); Modalidad Becas en Brasil – Doctorado; Investigador responsable Esper George Kallás (USP); Beneficiario Mateus Vailant Thomazella; Inversión R$ 148.324,57.
Artículos científicos
RICCIARDI, M. J. et al. Therapeutic neutralizing monoclonal antibody administration protects against lethal yellow fever virus infection. Science Translational Medicine. 29 mar. 2023.
HASLWANTER, D. et al. Genotype-specific features reduce the susceptibility of South American yellow fever virus strains to vaccine-induced antibodies. Cell Host Microbe. 9 feb. 2022.
