En medio de la batalla sin cuartel que traba la Humanidad con uno de los más crueles asesinos de todos los tiempos, el Mycobacterium tuberculosis , la principal bacteria causante de la tuberculosis, un grupo de investigadores brasileños espera poder aportar pronto un nuevo arsenal de armas químicas para hacer recrudecer los combates contra ese microscópico enemigo, que anualmente ciega la vida de entre 2 y 3 millones de personas en el mundo, la mayoría absoluta de éstas en los países pobres.
Son drogas sintéticas especialmente elaboradas para atacar los puntos débiles del patógeno y matarlo de manera más rápida y menos tóxica para hombre, reduciendo así el tiempo de tratamiento y sus efectos colaterales. Una molécula con aparente potencial para alcanzar este conjunto de objetivos fue presentada discretamente en un artículo de dos carillas publicado en la edición de enero de la revista científica británica Chemical Communications de la Sociedad Real de Química de Gran Bretaña.
Denominado informalmente IQG 607, este compuesto metálico, un ferrocianuro asociado a la molécula de isoniazida (INH), una droga que desde hace 50 años es el caballito de batalla en el tratamiento contra la tuberculosis, ha sido ya patentado en Brasil y se encuentra en la fase final de ensayos preclínicos con ratones. Esta molécula constituye un nuevo resultado prometedor producido por un grupo de científicos ligados a la Red Brasileña de Investigación y Combate contra la Tuberculosis (Red TB). Creada hace tres años, dicha iniciativa congrega a alrededor de 170 científicos de 47 instituciones de investigación de varios estados brasileños que estudian la enfermedad, dejada de lado por los grandes laboratorios farmacéuticos debido a que es un problema de salud típico de los pobres.
Pese a que todavía queda un camino de años por delante hasta que este proyecto de droga antituberculosis pueda ser catalogado como probadamente seguro y eficiente, los resultados iniciales de los experimentos con la nueva molécula son alentadores. “En animales mata no solamente a la variedad común del M. tuberculosis sino también a los principales linajes mutantes de la bacteria que se volvieron resistentes a los medicamentos”, afirma el bioquímico Diógenes Santiago Santos, de la Pontificia Universidad Católica de Río Grande do Sul (PUC-RS), coordinador de los estudios con el IQG 607 y otros compuestos contra el agente etiológico de la tuberculosis, también conocido como bacilo de Koch.
“Por haberse mostrado menos tóxica que las drogas actualmente disponibles en el mercado, quizá pueda usarse en dosis más elevadas que las prescritas para la isoniazida y así acelerar el proceso de cura en los pacientes”. Para demostrar que la nueva molécula tiende a causar menos efectos colaterales, Santos menciona datos de un experimento realizado en su laboratorio. Roedores que recibieron diariamente una elevada cantidad de la nueva droga (1 gramo de la molécula por cada kilo de peso) tardaron 20 días para morir. En tanto, los que tomaron 250 miligramos de isoniazida, una dosis cuatro veces menor, murieron en solo cuatro horas.
Drogas selectivas y refinadas que ataquen más al bacilo y menos al hombre pueden redundar en una reducción considerable del tiempo necesario para el tratamiento de la tuberculosis, hoy en día de seis meses, durante los cuales se les suministran a los pacientes cuatro medicamentos distintos. En la actualidad la terapia es lenta pues los remedios disponibles son muy tóxicos, y deben administrarse en pequeñas dosis. De esta forma, con la sucesión de drogas dadas a los enfermos a lo largo de medio año, los médicos logran matar o esterilizar a los diversos linajes de la bacteria que puedan infectar a los pacientes sin causarles a éstos grandes molestias.
Pero, aun así, por un motivo u otro y con los indeseables efectos colaterales de la quimioterapia (náuseas, vómitos e ictericia), una parte nada desdeñable de pacientes no concluye debidamente el largo programa de tratamiento preconizado por la Organización Mundial de la Salud (OMS). “Alrededor del 15% de las personas que consultan en nuestros servicios abandona el tratamiento”, dice Reynaldo Dietze, director del Núcleo de Enfermedades Infecciosas de la Universidad Federal de Espírito Santo (Ufes).
Estas personas, sumadas a los pacientes que no se curan plenamente debido a errores en los procedimientos terapéuticos, son proclives a padecer recidivas y a desarrollar la tuberculosis multirresistente, de difícil y costoso tratamiento. En Brasil esta forma más agresiva de la enfermedad, caracterizada por la resistencia a por lo menos dos drogas antituberculosis, en general la isoniazida y la rifampicina, es todavía rara, y responde por alrededor del 1% de los 120 mil nuevos casos anuales de la enfermedad. Pero en otras partes del mundo, como es el caso de las ex repúblicas soviéticas, implica actualmente un grave y nuevo obstáculo para el control de la tuberculosis.
Luego de haber dado muestras de que estaba bajo control hace algunas décadas, merced al empleo de un cóctel de drogas baratas y capaces de curar al 95% de los pacientes, y a la implementación masiva de la vacunación preventiva (la BCG), este antiguo mal recobró su fuerza con el surgimiento del Sida en los años 1980. “Tanto en Brasil como en otros países mucha gente creía que la tuberculosis estaba bajo control y que no era ya necesario invertir en investigación, pero eso era un engaño”, afirma Afranio Kritski, de la Universidad Federal de Río de Janeiro (UFRJ), otro investigador de la Red TB.
El M. tuberculosis, que está presente hoy en día en un tercio de la humanidad, es transmitido por el aire, ocasiona infecciones especialmente en los pulmones y ha formado una pareja maligna con el virus VIH. Normalmente, el 90% de las personas que portan elbacilo en su organismo nunca desarrollará la tuberculosis, y dichas personas ni siquiera serán capaces de transmitirla a través del aire. Pero individuos debilitados, con un sistema inmunológico enflaquecido, como los enfermos de Sida, son presas fáciles para las infecciones causadas por la bacteria. Los grandes campos de refugiados y los recientes movimientos de migración (forzosa) de grandes contingentes humanos en todo el mundo también han sido apuntados como causas del recrudecimiento de la tuberculosis.
En 1993, la Organización Mundial de la Salud (OMS) declaró que la situación de la enfermedad era de emergencia en todo el mundo e instituyó la fecha del 24 de marzo como Día Internacional de la Tuberculosis, como una forma de llamar atención sobre el problema. “Por supuesto que el surgimiento del Sida y las migraciones en masa han ayudado a incrementar el número de casos de tuberculosis en el mundo”, afirma Antonio Ruffino Netto, de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto de la Universidad de São Paulo (FMUSP/RP), coordinador de los estudios epidemiológicos de la Red TB. “Pero no podemos olvidar que la presencia del bacilo en el organismo es una condición necesaria, pero no suficiente como para provocar la enfermedad. La causa efectiva de la enfermedad es la desigualdad social”.
Lugares cerrados, pequeños y hacinados, como es el caso de los campos de refugiados, las prisiones e incluso las favelas y conventillos o vecindades superpobladas constituyen ambientes propicios para la diseminación del bacilo, que infecta a una persona por segundo en alguna parte del planeta, y a 8 millones de individuos anualmente. Si bien a finales del siglo XIX la enfermedad llegó a ser romanticizada y también descrita como un mal que afectaba a los estratos más elevados de la sociedad inclusive, hoy en día la tuberculosis es esencialmente vista como una enfermedad casi restringida a las capas más humildes de la población (lea el texto de la página 36 que muestra un breve historial de la enfermedad ).
Se estima que el 95% de los casos y el 98% de las muertes se producen en los países pobres. Brasil es el único país de las Américas que figura en la lista de las 22 naciones que concentran el 80% de los casos de tuberculosis en el mundo. Oficialmente, la enfermedad acaba anualmente con la vida de entre 5 y 6 mil personas en Brasil, pero los expertos estiman que la cifra de fallecimientos rondaría los 10 mil.La idea de alterar la fórmula de la isoniazida, y crear así una molécula contra la tuberculosis, tomó cuerpo luego de que la ciencia develara el mecanismo de acción de esa droga a finales de los años 1990. El fármaco interfiere en la síntesis de los ácidos micólicos, una de las vías químicas encargadas de producir las paredes celulares del bacilo de Koch.
Al hacer esto, impide la formación plena de esa estructura rígida esencial para la protección de las células del patógeno. De esta forma, la droga no deja que la bacteria se multiplique, ocasionándole la muerte. Diciéndolo de este modo, sintéticamente, el mecanismo de acción de la isoniazida, el más antiguo e importante de los medicamentos que los pacientes toman en el transcurso de su tratamiento, parece incluso sencillo. Pero, a decir verdad, se trata de un proceso complejo, que desencadena una serie de reacciones químicas no solamente en el patógeno que se pretende matar sino también en su hospedador.
“La isoniazida es metabolizada en el hígado humano formando compuestos tales como la hidrazina, que son tóxicos para ese órgano y para el sistema nervioso central”, afirma Santos. De allí las náuseas, los vómitos y otros efectos colaterales que ocasionan molestias a los enfermos duranteel tratamiento antituberculosis. Al margen de ser intrincado, el mecanismo de acción de la droga sobre el bacilo es indirecto: para tener algún efecto terapéutico, la isoniazida debe ser activada por la enzima catalasa peroxidasa, producida por un gen presente en la bacteria de la tuberculosis, el KatG. Si esto no ocurre, el fármaco no funciona.
Pero, al fin y al cabo, ¿cómo fue que todo ese conocimiento sobre el mecanismo de acción de la isoniazida ayudó a los investigadores brasileños en la confección de la nueva posible droga. La pista de que, pese a que por caminos tortuosos, dicho fármaco era capaz de matar a la bacteria, puesto actuaba sobre la vía metabólica ligada a la síntesis de los ácidos micólicos encargados de la formación de la pared celular del patógeno brindó su aporte a los científicos en la elaboración de compuestos capaces de llegar exactamente al mismo blanco, pero por una senda más directa.
Por un atajo químico que pudiera ser más eficiente en el cerco al bacilo y provocase menos efectos colaterales al hombre. “Nuestro objetivo era crear moléculas que actuasen sobre esa vía metabólica, uno de los puntos débiles de la bacteria, pero que no precisasen ser activadas por la enzima producida por el gen KatG y tampoco por el sistema hepático humano”, explica el químico Ícaro de Souza Moreira, vicerrector de la Universidad Federal de Ceará (UFCE), que concibió la estructura del nuevo compuesto ferroso, cuya fórmula química es [Fe11(CN)5(INH)]3-.
Tal requisito previo se justifica: el KatG es uno de los cinco genes del bacilo de Koch en los que se han detectado mutaciones que vuelven a la isoniazida ineficaz contra la tuberculosis. Las alteraciones en la composición del KatG parecen estar relacionadas con la mitad de los casos en que la bacteria de la tuberculosis exhibe una mayor resistencia a la acción de la isoniazida. Por lo tanto, el diseño de una molécula antituberculosis cuya acción fuese independiente de ese gen parecía ser una manera de desarrollar una droga con potencial para tratar tanto los casos comunes como también los más graves de tuberculosis.
La estrategia de diseñar complejos químicos totalmente nuevos con base en la unión de compuestos metálicos con la isoniazida se impuso desde el comienzo de las investigaciones, hace alrededor de tres años. “Los metales se combinan más fácilmente en el medio celular”, comenta Santos. Mediante este abordaje, el cearense Moreira, el químico inorgánico del grupo, desarrolló diez moléculas distintas. Algunas de ellas eran complejos que interactuaban con el rutenio, otras con el cobalto y otras con el hierro, como es el caso de la molécula IQG 607. El hierro, debido a que es un metal más barato que los otros, tuvo prioridad, ya que la meta es desarrollar drogas eficaces y baratas contra la tuberculosis. Por eso los estudios con el IQG 607, un compuesto ferroso, se encuentran en una fase más avanzada. “Pero, al margen del IQG 607, vimos que otras cinco moléculas matan al bacilo de Koch”, dice Moreira.
Para hallar la molécula ideal, la que mejor se encajaría en las vías metabólicas más vulnerables del bacilo, los investigadores echaron mano de recursos sofisticados. En el Laboratorio de Sistemas Biomoleculares de la Universidad Estadual Paulista (Unesp) de São José do Rio Preto, el físico Walter Filgueira de Azevedo Jr. simuló en tres dimensiones cómo sería el ajuste de los compuestos metálicos, no solamente del IQG 607, sino también de los otros nueve posibles? a la enoil-reductasa, la enzima blanco de la vía química que sería atacada. “Así, antes incluso de ser hacerse cualquier ensayo invitro contábamos con informaciones sobre cuáles compuestos se encajabanmejor en el sitio activo de la enzima”, explica Azevedo Jr. O IQG 607 fue uno de ellos.
Pero la mentada molécula y los otros compuestos metálicos en desarrollo no son la única esperanza que aporta la Red TB. En laboratorio, alrededor de mil extractos de plantas han sido probados contra la bacteria de la tuberculosis, de los cuales 30 exhibieron algún resultado interesante. Grupos de todas las regiones de Brasil intentan desarrollar análisis más eficaces para la detección de la enfermedad, como así también vacunas y medicamentos. En pos de ese objetivo común, algunas iniciativas se valen a veces de estrategias bastante singulares, en una diversidad de abordajes que, en lugar de estimular la competencia, promueve la complementariedad de los esfuerzos realizados en el ámbito de la Red TB.
Un grupo de investigadores dirigido por el bioquímico Célio Lopes Silva, de la FMUSP/ RP, desarrolló una vacuna génica con base en el ADN del M. tuberculosis , por ejemplo, que en experimentos con animales se ha mostrado capaz de prevenir y curar la enfermedad (lea en Pesquisa FAPESP 81). Y, pese a ser concebida para personas con tuberculosis, esta vacuna es ahora objeto de ensayos clínicos en seres humanos que sufren una forma avanzada de cáncer de cabeza y cuello y no responden a ningún otro tipo de tratamiento. “En seis meses estaremos en condiciones de mostrar los primeros resultados de estos experimentos”, afirma Silva, que también es coordinador general de la Red TB.
Los ensayos en seres humanos son caros, lentos, trabajosos y de resultado imprevisible, y constituyen la última prueba de fuego por la cual todo y cualquier nuevo medicamento o vacuna debe pasar a fin de que su comercialización sea aprobada. Primeramente se evalúan la toxicidad y los efectos colaterales. Luego cuál es la dosis ideal. Y, posteriormente, su eficiencia. Con las posibles drogas contra la tuberculosis la cosa no es diferente. Santos estima que todas las fases de ensayos clínicos con la molécula IQG 607 insumirían al cabo de dos o tres años de experimentos con al menos dos mil personas una suma equivalente a los 40 millones de dólares.
Un monto que, si no aparece de una manera u otra, hará que ese posible medicamento contra la tuberculosis tenga el mismo fin que otras tantas prometedoras moléculas: información interesante que nunca sale de las páginas de un artículo científico. “La mayoría de los grandes laboratorios internacionales no invierte en drogas para enfermedad de pobres”, constata Santos. “Y la industria farmacéutica brasileña no tiene el hábito ni los fondos necesarios como para financiar investigaciones clínicas.”
Con todo, Santos no se desanima, y en estos momentos intenta convencer a un laboratorio británico a solventar los ensayos clínicos con el IQG 607. Otra alternativa sería bregar por la obtención de financiamiento de parte de gobiernos y entidades filantrópicas. El mes pasado, la Fundación Bill&Melinda Gates, creada por el multimillonario dueño de Microsoft, la mayor empresa de software del mundo, donó alrededor de 83 millones de dólares a una institución estadounidense sin fines de lucro que investiga nuevas vacunas contra la tuberculosis: The Aeras Global TB Vaccine Foundation. Tal entidad acaba de dar inicio a los ensayos en seres humanos de una nueva versión genéticamente modificada de la BCG.
Las víctimas famosas del bacilo
La tuberculosis pulmonar, descrita por primera vez probablemente en antiguos textos indios, fue denominada tisis por los antiguos griegos desde los tiempos de Hipócrates, el padre de la Medicina, hace más de dos mil años. Esta palabra significa debilitación o desgaste, una clara alusión a uno de los síntomas más visibles de la enfermedad en una época en que aún no existía un tratamiento eficaz: el deterioro progresivo de la salud de sus víctimas. Desde entonces la tuberculosis recibió otros nombres, tales como peste blanca, consumición y capitana de todas las muertes. En el transcurso de los siglos se habría cobrado 100 millones de víctimas, una estimación que la convierte en una de las enfermedades más letales de todos los tiempos.
La Organización Mundial de la Salud (OMS) prevé que, si la escalada actual de la enfermedad no es detenida a tiempo, otros 100 millones de personas perecerán en las próximas dos décadas, la mayoría de éstas, gente pobre en edad productiva (entre 15 y 50 años), que podría curarse sin más que los remedios actualmente disponibles.Un rasgo peculiar y paradójico de la tuberculosis, el nombre contemporáneo de la enfermedad deriva del tipo de lesión que la bacteria Mycobacterium tuberculosis causa en los pulmones, caracterizada por nódulos o tubérculos de materia muerta? es su frecuente romanticización, y a veces su glamurización en determinadas épocas.
Principal musa del Renacimiento, inmortalizada en pinturas famosas del florentino Sandro Botticelli como el Nacimiento de Venus , y en un retrato póstumo hecho por Piero de Cosimo, Simonetta Vespucci murió tísica a los 22 años, en 1476. Su palidez y delicadeza, producto probablemente de la acción del bacilo, eran vistas como rasgos ideales de la belleza femenina. La tuberculosis parece haber ejercido un mórbida fascinación entre artistas e intelectuales, especialmente entre los escritores que, cuando no sucumbían a la enfermedad, hacían que sus personajes padecieran la tisis.
Aunque la causa de la tuberculosis hay sido determinada en 1882 por el bacteriólogo alemán Robert Koch, la medicina demoró décadas para hallar tratamientos más eficaces que el recetar temporadas de aire fresco y limpio en los sanatorios. Entre los afectados que fenecían en aquel tiempo, había una cantidad de artistas cuya condición financiera no siempre era de las mejores. Entre 1848 y 1855, las hermanas y novelistas inglesas Charlotte, Emily y Anne Brontë; la primera de menos de 40 años y las dos últimas de alrededor de 30, murieron de tuberculosis.
En la música, una de las víctimas más famosas fue el compositor polonés Frédéric Chopin, muerto en 1849, antes de cumplir los 40 años. El bacilo de Koch también le puso punto final tempranamente a la carrera literaria de Franz Kafka: el escritor checo se fue de este mundo con poco más de 40 años, en 1924. En una época en la que ya existían drogas contra la enfermedad, la actriz británica Vivien Leigh falleció de tuberculosis en 1967, a los 53 años. Y en Brasil no faltan ejemplos de ilustres de víctimas fatales de la tuberculosis: el poeta Castro Alves murió a los 24 años en 1871, y el músico Noel Rosa a los 26, en 1937. Eso sin mencionar a Álvares de Azevedo, Augusto dos Anjos, José de Alencar…
El Proyecto
Nuevas Estrategias para el Control de la Tuberculosis en Brasil
Coordinador
Diógenes Santiago Santos ? PUC-RS
Inversión
R$ 2.500.000,00 (CNPq, Ministerio de Salud y Unesco)
