ILUSTRACIÓN HÉLIO DE ALMEIDASúbitamente el corazón de la persona se dispara. Le falta el aire y le sobreviene una aterradora certeza de que se va a morir. Media hora más tarde, de manera tan inesperada como surgió, y sin ningún motivo aparente, este estado exacerbado de ansiedad desaparece. Tras la primera crisis, que generalmente surge entre el final de la adolescencia y los 40 años, las certezas y la seguridades se desvanecen, como si de un momento a otro el mundo de la tranquilidad se desmoronara. De esta forma, la persona pasa a vivir bajo la amenaza permanente de que le sobrevenga otro ataque repentino, sin hora ni lugar estipulado para que esto suceda.
Las transformaciones químicas y biológicas que disparan y al mismo tiempo alimentan esas dos alteraciones emocionales – la ansiedad, que es la más benigna, y la más profunda, que es la crisis de pánico – están siendo mejor comprendidas actualmente, y podrán ser combatidas de manera más eficiente como resultado de los estudios referentes a dos sustancias: el glutamato y el óxido nítrico, llevados a cabo por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo (USP) de Ribeirão Preto.
El equipo del médico ‘gaúcho’ (habitante del estado de Río Grande do Sul) Francisco Silveira Guimarães comprobó en experimentos con ratones y en seres humanos la participación del glutamato y del óxido nítrico, cuyas funciones en el sistema nervioso central eran aún poco conocidas, en las manifestaciones de ansiedad y de pánico y también en otro trastorno emocional: la depresión, caracterizada por una sensación de desánimo y de tristeza profunda y persistente. Antes solamente existían indicios de tal participación, pero no así una definición precisa del papel específico que desempeñan estas sustancias en cada uno de estos problemas.
Guimarães verificó por primera vez la participación del óxido nítrico en la ansiedad, un desequilibrio que afecta al 4% de la población adulta brasileña – casi 5 millones de personas en el país han padecido al menos una vez un episodio clínicamente identificado como de ansiedad, caracterizado en uno de sus síntomas más notorios por una preocupación exagerada y persistente por hechos comunes (¿el dinero alcanzará hasta fin de mes? ¿Conseguiré hacer todas las cosas que tengo que hacer hoy?). El equipo de Ribeirão Preto verificó que las dos mentadas sustancias, al actuar en conjunto con otras, accionan mecanismos que llevan al trastorno de pánico, un disturbio en el cual los individuos padecen más de una crisis por semana.
Se calcula que alrededor del 1,6% de los brasileños ya ha dado muestras de haber pasado por un trastorno de pánico al menos una vez durante su vida, de acuerdo a un estudio coordinado por Laura Andrade, del Instituto de Psiquiatría de la USP, y publicado en julio de 2002 en Social Psychiatry and Psychiatric Epidemiology. Este trabajo muestra también que, por razones aún no totalmente comprendidas, las mujeres son 2,3 veces más propensas que los hombres a desarrollar ansiedad y pánico, y 1,6 veces más propensas a sufrir de depresión.
La comunicación entre neuronas
En el organismo, el glutamato y el óxido nítrico actúan como mensajeros químicos – los llamados neurotransmisores -, transportando informaciones entre las células nerviosas o neuronas. De dicha comunicación entre neuronas depende todo el funcionamiento del organismo, desde el pensamiento y las acciones conscientes, tales como los movimientos de la mano de quien toca un instrumento, hasta procesos involuntarios, como la respiración.
En el sistema nervioso central, formado por el cerebro y órganos adyacentes como el tronco encefálico, el cerebelo y la médula espinal – responsables en su conjunto del mantenimiento general del organismo -, existen otros neurotransmisores, como la serotonina, la noradrenalina y el ácido gamma aminobutírico (Gaba), que ya han sido mejor estudiados, y que también influyen sobre el funcionamiento de las neuronas. La falta o el exceso de cualquiera de éstos altera el bienestar emocional.
Los resultados de los estudios de la USP de Ribeirão Preto facilitan en primer lugar la comprensión de los mecanismos de acción de algunos medicamentos que incrementan la cantidad de serotonina en el sistema nervioso central, una de las estrategias más adoptadas actualmente para combatir la ansiedad, el pánico y la depresión, los problemas psíquicos más comunes en la actualidad. Entre los más utilizados se encuentra el fármaco fluoxetina, que constituye la base del famoso Prozac, lanzado en 1986, que hace que el mentado neurotransmisor permanezca más tiempo en acción antes de degradarse.
Al mostrar cómo y dónde actúan el glutamato y el óxido nítrico, el trabajo del equipo de Guimarães abre nuevas perspectivas de desarrollo de otras drogas, que podrán en el futuro emplearse en asociación con las actuales en el tratamiento de la ansiedad y la depresión, que acometen al 16% de los brasileños, de acuerdo con el estudio de Laura. Los medicamentos que actúen sobre el glutamato o sobre el óxido nítrico podrían servir también como alternativa a los antidepresivos actualmente existentes, que aplacan el problema recién en algunas semanas. Pero algo es innegable: generan una mejor calidad de vida, principalmente cuando están asociados a un seguimiento psicoterapéutico de largo plazo, orientado a la búsqueda de las causas más profundas de tales desequilibrios y de nuevas formas de vérselas con los problemas del día a día.
Pero los remedios por sí solos no curan definitivamente estos trastornos emocionales, que en la opinión de los psicoanalistas, son problemas típicos de las últimas décadas, un período en el cual han prevalecido valores tales como el individualismo, el consumismo y una sucesión vertiginosa de sucesos que se superponen, como si cada día fuera exageradamente corto para realizar las tareas planeadas. “Existe una tendencia a que esas alteraciones emocionales surjan en las sociedades más individualistas, en las cuales la gente tiene menos garantías brindadas por la cultura y por los lazos sociales”, afirma el psiquiatra y psicoanalista Mário Eduardo Pereira, director del Laboratorio de Psicopatología Fundamental de la Universidad Estadual de Campinas (Unicamp). “Consecuentemente, se vive más intensamente el desamparo.”
La ansiedad, el pánico y la depresión resultarían así de una especie de descompás entre las mudanzas de la vida (menos tiempo para ver a los amigos y más trabajo, por ejemplo) y la capacidad de los seres humanos de adaptarse a éstas, en una visión compartida por Márcio Giovannetti, presidente de la Sociedad Brasileña de Psicoanálisis de São Paulo (SBPSP). Entretanto, Ana Maria Sigal, psicoanalista y profesora de psicoanálisis del Instituto Sedes Sapientiae de São Paulo, observa diariamente los efectos del modo de vida contemporáneo. “Los psicoanalistas constatamos hoy en día en los consultorios un incremento considerable de pacientes que se quejan de crisis de ansiedad y pánico”, dice Sigal.
Aunque las causas específicas de la ansiedad, el pánico y la depresión no han sido aún muy bien definidas, médicos y psicólogos coinciden: estos disturbios surgen como consecuencia de una combinación de tres factores. En primer lugar aparecen los detonantes biológicos, es decir, la predisposición genética a sufrir alguno de esos desequilibrios en algún momento de la vida. Luego surgen los factores emocionales – las personas más vulnerables o más sensibles a los hechos de la realidad tienden a ser las víctimas más frecuentes de la ansiedad y la depresión. Por último, las motivaciones ambientales, a ejemplo de la dificultad de adaptación a las transformaciones de la sociedad. “No existe una causa única para estos problemas emocionales, sino más bien una integración de estos tres factores”, afirma la psicóloga Mariângela Gentil Savoia, del Ambulatorio de Ansiedad del Instituto de Psiquiatría de la USP. “Tan solamente uno de estos factores en forma aislada no es suficiente como para que eltrastorno se manifieste”.
En un estudio con 43 portadores de trastorno de pánico y otros 29 voluntarios sanos, Mariângela analizó el número de situaciones estresantes que los participantes vivieron durante el año anterior a la primera crisis, y constató que lo que variaba no era el número de eventos, sino de qué manera las personas lidiaban con ellos, y el valor que les asignaban. El principal factor fue la pérdida de asidero social, más precisamente, de un pariente o un amigo, un año antes de la primera crisis de pánico. “Quienes sienten pánico cuentan con estrategias poco adaptadas para afrontar situaciones adversas”, dice la psicóloga. “En general estas personas no intentan resolver el problema, sino que lo evitan”. Por eso el uso de medicamentos puede no ser una solución definitiva, pero ayuda al paciente a afrontar un tratamiento combinado, con remedios y psicoterapia.
Sucede que para conseguir un remedio que actúe de manera selectiva sobre el glutamato o el óxido nítrico y cause menos efectos colaterales, serán necesarios todavía años de investigación, advierte Guimarães. Pero algunas de esas nuevas drogas más selectivas ya están apareciendo: una de ellas es la memantina, que parece actuar sobre una molécula a la cual el glutamato se une, inhibiendo de esta forma su actividad. Producida desde 1989 por el laboratorio alemán Merz, fue presentada nuevamente en Europa en octubre del año pasado con una nueva finalidad: en el combate contra el mal de Alzheimer, una enfermedad que provoca la degeneración del sistema nervioso central y pérdida de memoria. Quizás, en el futuro, la memantina o medicamentos similares puedan ayudar a resolver también la ansiedad, el pánico e incluso la depresión, con la ventaja de no provocar alucinaciones, como otra droga usada apenas experimentalmente: el AP-7, abreviatura de ácido 2 amino 7 fosfonoheptanoico.
Familias sobreprotectoras
Pero no basta, ni siquiera con esa droga ideal, que actúe sobre el glutamato o sobre el óxido nítrico. “De manera aislada, ningún medicamento resuelve el pánico, la ansiedad y las fobias”, observa Giovannetti, de la SBPSP. “Los remedios ayudan, pero no modifican la esencia que genera el problema, porque el hombre es un ser biológico, psíquico y social. La existencia de cada uno de nosotros no obedece tan solo a factores orgánicos”, comenta el psicoanalista. El psiquiatra Mário Eduardo Pereira arribó a una conclusión similar a la de Giovanetti durante el tratamiento de portadores de trastorno de pánico en la Unicamp. “En general los medicamentos eran útiles para controlar las crisis, pero eso era insuficiente para el tratamiento clínico de esos individuos”, afirma. “Muchos pacientes tenían miedo de comenzar a usar la droga; otros, cuando paraban el tratamiento, tenían nuevamente crisis, cosa que generaba la necesidad de un uso ininterrumpido del medicamento.”
Dispuesto a entender mejor el problema, Pereira partió en 1995 para realizar su doctorado en psicoanálisis en la Universidad París VII, en Francia. Al examinar, ahora desde el punto de vista del psicoanálisis, a portadores de trastorno de pánico atendidos de la universidad entre 1984 y 1995, constató la preponderancia de dos diferentes grupos: de un lado, el de aquéllos provenientes de familias sobreprotectoras, que vivieron siempre en un ambiente seguro, sin jamás haberse enfrentado de hecho y por sí mismos a la realidad de la falta de garantías de la existencia; y del otro, un grupo de características opuestas, integrado por miembros de familias que encaraban los hechos del cotidiano como aterradores.
“Entonces empezamos a comprender que, desde el punto de vista clínico, el tratamiento medicamentoso solamente tiene sentido en los casos en los cuales se tenga una visión más amplia del individuo”, comenta Pereira. “Es necesario saber cómo surgen las crisis y cuáles son las dimensiones simbólicas y personales implicadas en su vida y en conexión con los ataques.”
El gato y la depresión
Tales conclusiones se suman en la búsqueda de soluciones, que incluyen nuevos medicamentos y la comprensión de los mecanismos biológicos de la ansiedad, el pánico y la depresión. En el laboratorio de Francisco Guimarães, ubicado en la USP de Ribeirão Preto, es común observar a los técnicos inyectando medicamentos directamente en el cerebro de ratones, o ratones andando en laberintos colgantes o en jaulas, cara a cara con gatos. Estos fueron algunos de los recursos de trabajo que le permitieron a este grupo de investigación evaluar las alteraciones de comportamiento de los roedores, luego de las inyecciones de glutamato y óxido nítrico en áreas del sistema nervioso central asociadas al miedo, tales como la materia gris periacueductal dorsal, un conjunto de neuronas ubicado en el tronco encefálico, entre el cerebro y la médula espinal.
Las primeras pistas que llevaron Guimarães a estudiar el glutamato, y posteriormente el óxido nítrico, surgieron ya en la segunda mitad de los años 80. En esa época, el investigador ‘gaúcho’ era alumno de doctorado del psiquiatra Antônio Zuardi y del psicofarmacólogo Frederico Graeff, que había demostrado que la serotonina, cuando era aplicada directamente en la materia gris periacueductal, disminuía las respuestas de ansiedad frente a situaciones que despiertan miedo. “Restaba saber qué neurotransmisor actuaba estimulando esa región”, explica Guimarães.
Uno de los candidatos era el glutamato, el principal mensajero químico estimulante del sistema nervioso central. Richard Bandler, en Australia, y el propio Graeff observaron que la sola inyección de glutamato, sin una exposición a una situación amenazadora, producía manifestaciones que parecen estar asociadas a las reacciones del pánico en humanos. Pero esos indicios eran insuficientes como para comprobar que la alteración observada en el comportamiento de los animales era producto de la acción del glutamato.
“Aún no se podía saber si en situaciones que generan ansiedad y pánico el índice de glutamato aumentaba en esa región del sistema nervioso central”, explica el investigador. En un estudio llevado a cabo en colaboración con Graeff, José Carlos de Aguiar y Antonio de Padua Carobrez, en la actualidad investigador de la Universidad Federal de Santa Catarina (UFSC), Guimarães utilizó el AP-7, que inhibe la acción del glutamato y es empleado desde hace casi 20 años en pruebas con animales de laboratorio.
Los investigadores pusieron a los ratones en un artefacto denominado laberinto en cruz, una plataforma con forma de X situada a 50 centímetros del suelo, con dos brazos abiertos y otros dos protegidos por paredes. Debido a que por lo general los ratones le tienen miedo a la altura y a los espacios abiertos, buscan los espacios cerrados, algo similar a lo que sucede cuando una persona que manifiesta miedo a la altura se encuentra en el balcón de un edificio. Así constataron que los roedores tratados con AP-7 parecían haber perdido el miedo: salieron de las áreas protegidas y visitaban dos veces más las zonas abiertas del laberinto en comparación con los ratoncitos que recibieron apenas una inyección de agua y sal.
Ese resultado confirmaba la participación del glutamato como estimulante de la ansiedad: “Si ese neurotransmisor no ejerciera un papel fisiológico activo en la ansiedad, los ratoncitos se habrían comportado de manera similar, evitando salir hacia zonas abiertas”, afirma Guimarães. “Los ratones tratados perdieron el miedo, y algunos de ellos incluso llegaron a caerse de la plataforma”, comenta.
Las pruebas
En 1991, el farmacólogo inglés John Garthwaite, de la University College de Londres, sugirió en un estudio publicado en Trends in Neuroscience que la acción del glutamato en el cerebro podría ser en parte resultante de la producción de óxido nítrico – un gas que al margen de actuar como mensajero químico en el sistema nervioso central, funciona como dilatador de los vasos sanguíneos en otras regiones del cuerpo. Al año siguiente, el equipo de Steven Vincent, de la Universidad de Columbia Británica, Canadá, dio un paso al frente y mapeó de manera indirecta – a través de la detección de una enzima que produce ese neurotransmisor, la óxido nítrico sintasa – las regiones del sistema nervioso central en las cuales actuaba ese gas. Y allí había otra pista: en la materia gris periacueductal dorsal, la enzima estaba presente en grandes cantidades – un indicio de la participación del óxido nítrico en las manifestaciones de ansiedad y pánico.
Con esas informaciones en manos, Guimarães, junto con Elaine Del Bel y Gustavo Ballejo, otros dos investigadores de la USP de Ribeirão, aplicaron otros compuestos que inhibían la acción de la enzima productora de óxido nítrico en la materia gris periaqueductal de los ratoncitos. Al observar que los roedores se mostraban menos ansiosos cuando estaban en el laberinto en cruz, demostraron que el óxido nítrico estimulaba efectivamente las reacciones de ansiedad y pánico. Con todo, para comprobar la influencia de dicho gas neurotransmisor, era necesario ver si lo opuesto también sucedía, es decir, si al aumentar la cantidad de óxido nítrico en la materia gris periacueductal, se inducían reacciones de ansiedad y pánico.
Rúbia Weffort de Oliveira, alumna de doctorado de Guimarães, inyectó en la periacueductal de roedores diferentes dosis de dos compuestos que liberan óxido nítrico: el clorhidrato de 3 morfolinosilnomina y el complejo óxido nítrico dietilamina. Luego dispuso a los animales aislados en una recinto con paredes plásticas de 40 centímetros de altura y constató: cuanto mayor fue la dosis de los compuestos, más intensa fue la reacción de los ratoncitos. Con dosis más elevadas, éstos empezaban a correr en círculos, y en un arrebato de desesperación, intentaban – y a veces lo lograban – escapar del recinto. Rúbia constató también que, si tratase a los ratoncitos con azul de metileno, un compuesto con efecto contrario al de los dos medicamentos, los animales no presentaban signos de ansiedad ni de pánico.
En el marco de este trabajo, publicado en 2000 en el Brain Research Bulletim, los investigadores lograron también mapear las áreas excitadas por el óxido nítrico. A través de la detección de una proteína presente en mayor cantidad apenas en las células nerviosas activas, vieron que el aumento del óxido nítrico en la región periacueductal estimulaba a las neuronas no solamente en dicha área, sino también en otras porciones del sistema nervioso central, ligadas al circuito del miedo y de la ansiedad, tales como la amígdala, encargada de la memoria de sucesos desagradables, y el hipotálamo, centro que controla las reacciones neurovegetativas, como la respiración, los latidos cardíacos y el comportamiento de huida.
Pero faltaba aún confirmar si eran efectivamente las situaciones de estrés las que incrementaban la generación de la enzima productora de óxido nítrico. Al inmovilizar a los roedores en jaulas, en una situación de estrés severo para los animales, verificaron el aumento del número de neuronas que producían la mencionada enzima en la zona periacueductal, de acuerdo con el artículo publicado el año pasado en Neuroscience and Biobehavioral Reviews. Este resultado complementó el trabajo que había sido publicado en la revista NeuroReport por Silvana Chiavegatto, Cristoforo Scavone y Newton Canteras, del Instituto de Ciencias Médicas de la USP, mostrando que la exposición de los ratones frente a un gato aumentaba la producción de óxido nítrico en esa región del sistema nervioso central.
Shocks y fuga
En simultáneo a esos experimentos, Guimarães investigó si el glutamato, el principal neurotransmisor estimulante del sistema nervioso central, podría influir para la aparición de una alteración emocional con características prácticamente opuestas a las de la ansiedad y la depresión. La sospecha era que, de manera análoga a lo que ocurre en la zona periacueductal – en la cual la serotonina y el glutamato tiene funciones contrarias (la primera inhibe los circuitos del miedo y la ansiedad, en cuanto que el segundo los estimula) -, lo propio se verificase en el hipocampo, área cerebral vinculada a la memoria de eventos desagradables que provocan estrés, y la consecuente paralización del animal.
En otro experimento, los ratones recibían shocks eléctricos en las patas, y al día siguiente, primero escuchaban una señal sonora y luego sentían el shock, de manera tal que existiera la posibilidad de huir. Como normalmente el estrés aumenta el índice de glutamato en el hipocampo, los animales no salían del lugar. Cláudia Padovan, alumna de doctorado, verificó que los ratones aprendían a huir tras la aplicación en el hipocampo de una sustancia que inhibe la acción del glutamato.
Sâmia Joca, otra alumna de doctorado de Guimarães, constató efectos similares al del inhibidor de glutamato al inyectar en los animales el medicamento zimelidina, similar a la fluoxetina, que incrementa la cantidad de serotonina en el sistema nervioso central. “En el hipocampo, la serotonina parece atenuar el impacto emocional de los eventos estresantes, facilitando la adaptación al estrés y combatiendo la depresión, mientras que el glutamato tendría el efecto opuesto”, dice Guimarães. Ahora su plan consiste en iniciar estudios más precisos, y evaluar la acción del óxido nítrico y el glutamato en otras regiones del sistema nervioso, asociadas al pánico y a la ansiedad.
El proyecto
Neurobiología de la Respuestas Comportamentales a Sucesos Aversivos (98/10639-7); Modalidad: Proyecto temático; Coordinador: Francisco Silveira Guimarães – Facultad de Medicina de Ribeirão Preto/ USP; Inversión: R$ 278.831,34 y US$ 129.952,32
