BARNHART ET AL / MD ANDERSON CANCER CENTERResonancia magnética de un mono rhesus antes (a la izquierda) y después del tratamiento con la nueva droga. El rojo indica las células adiposasBARNHART ET AL / MD ANDERSON CANCER CENTER
Hace alrededor de 10 años, el matrimonio de científicos brasileños Renata Pasqualini y Wadih Arap comenzó a apostar fuertemente por una línea de investigación contra el cáncer con potencial, al menos en teoría, para generar drogas con un alto grado de especificidad, letales solamente para las células tumorales. La idea de la bióloga molecular y del médico investigador, quienes dirigen conjuntamente un laboratorio en el prestigioso MD Anderson Cancer Center, de la Universidad de Texas, en Houston, consistía en aprovechar una característica vascular de los tumores (y de otros problemas de salud) para desarrollar tratamientos y métodos de diagnóstico más selectivos. El cáncer promueve el surgimiento de vasos sanguíneos en un momento y lugar equivocados y que presentan una firma química única, una especie de código postal molecular particular y diferente al que presentan las células sanas del mismo tejido. Si entonces fuera posible mapear el código químico de cada tipo de tumor y desarrollar proteínas mensajeras, capaces de transportar una encomienda explosiva solamente para los vasos que alimentan las células indeseables, la posibilidad de desarrollar drogas a partir de las particularidades del sistema vascular podría testerse prácticamente.
Renata y Wadih publicaron recientemente dos artículos en importantes revistas científicas en los cuales informaron acerca de los resultados obtenidos recientemente mediante ese abordaje. Aunque el foco principal del trabajo de la pareja no está puesto en un estudio sobre el cáncer, uno de los trabajos obtuvo amplia cobertura por parte de la prensa mundial, por señalar una posible nueva forma de combatir una de las epidemias más asociadas con la vida moderna: la obesidad. En la edición del 9 de noviembre de la revista Science Translational Medicine (STM), los investigadores informaron que un grupo de 10 monos rhesus obesos perdieron, en promedio, un 11% de su peso luego de ser sometidos durante cuatro semanas a un tratamiento con una droga denominada adipotide. Aparentemente, este aspirante a medicamento no provocó mayores efectos adversos en los primates. “Es un descubrimiento potencialmente relevante, puesto que la incidencia de los efectos colaterales indeseables limita el uso de las drogas aprobadas que reducen la absorción de grasa en los intestinos”, dice Renata.
El segundo estudio apareció el 15 de noviembre en la versión impresa de la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS). Se trata de un artículo de menor interés para el público general, aunque fundamental para la tarea de construcción de un mapa con el código postal molecular de los vasos sanguíneos que irrigan cada tipo de tejido del cuerpo humano, un reto al que el grupo de Renata y Wadih vienen abocándose durante los últimos años. En el trabajo, se identificaron cuatro códigos postales moleculares a partir de la biopsia de tejidos de tres pacientes con cáncer. Dos códigos vasculares resultan comunes en tejidos de varios órganos; uno conduce específicamente a la metástasis del cáncer de próstata hallada en la médula ósea; y otro se conecta con las células del tejido adiposo blanco, la denominación técnica del peligroso tipo de grasa que se acumula alrededor del estómago y debajo de la piel. “Ese estudio forma parte de los trabajos de nuestro laboratorio para demostrar que los vasos sanguíneos son algo más que una ‘canalización’ ubicua y uniforme del sistema circulatorio”, afirma Wadih. “Utilizaremos estos nuevos – códigos postales vasculares – para desarrollar drogas contra el cáncer y la obesidad o nuevas metodologías para transportar y aplicar drogas y disminuir los efectos colaterales”, comenta la brasileña Fernanda Staquicini, investigadora del MD Anderson Cancer Center y primera autora del trabajo en la PNAS. Además del matrimonio de científicos y Fernanda, otros cuatro brasileños firmaron el artículo.
Carta bomba
La droga desarrollada por los brasileños y probada en monos está formada por la unión de dos moléculas. La primera es un fragmento de una proteína, técnicamente denominado péptido, que se liga específicamente al receptor prohibitina, un código postal químico hallado en la superficie de las células de los vasos sanguíneos de tejidos adiposos. La segunda es una estructura con formato en espiral, como un sacacorchos, denominada klaklak, que penetra en las células de los vasos sanguíneos y provoca selectivamente la muerte de esas estructuras que irrigan las células adiposas. La klaklak ataca a las mitocondrias, la central energética de las células. Sin vasos que les provean nutrientes, las mismas células adiposas mueren. Retomando la analogía con el sistema postal, una molécula cumple el papel de cartero, al hallar la dirección deseada, y la otra es la carta bomba en sí misma.
Los resultados del trabajo con el adipotide en los monos rhesus obesos fueron alentadores y confirman los datos obtenidos en un estudio similar realizado con roedores en 2004. Más allá de que los primates perdieron algo más de un décimo de su peso total, las imágenes de resonancia magnética revelan que hubo una reducción de un 27% en la temida grasa abdominal luego de 28 días de tratamiento con la droga. La resistencia a la insulina, un factor de riesgo de diabetes, disminuyó un 50% en los animales. No se verificaron alteraciones en el comportamiento de los monos, que siguieron interactuando con los científicos y no presentaron signos de nauseas o rechazo a los alimentos. “Los principales efectos colaterales ocurrieron en los riñones”, dice Renata. “Pero ello depende de la clase de droga empleada, ya estaban previstos y son reversibles”. Cuando se interrumpe el tratamiento con adipotide, sus efectos, tanto los positivos como los negativos, desaparecen. La droga no provoca alteraciones del peso en monos delgados, un indicador de que el compuesto ataca solamente a los vasos sanguíneos del tejido adiposo.
Resulta interesante notar que el trabajo con los monos rollizos tiene implicaciones directas en la línea central de investigación del matrimonio brasileño. “La obesidad es un gran factor de riesgo para el desarrollo del cáncer y cuenta más o menos con la misma incidencia que el hábito de fumar”, afirma Wadih. “Desde cualquier punto de vista, los pacientes obesos con cáncer reaccionan peor a la cirugía y al tratamiento con radio o quimioterapia. Aunque, así como el tabaquismo, la obesidad es potencialmente reversible”. El próximo paso será probar el adipotide en individuos obesos con cáncer de próstata, un experimento clínico que está preparando el equipo del MD Anderson Cancer Center. Los pacientes recibirán la droga diariamente durante cuatro semanas y se investigará si la pérdida de masa corporal y la disminución de los riesgos asociados con la obesidad aportarán beneficios también para el control del tumor.
En opinión de Lício velloso, médico de la Universidad Estadual de Campinas (Unicamp) especializado en el estudio de la obesidad, el artículo científico de Renata y Wadih que muestra los efectos de la droga adipotide en los monos rhesus excedidos de peso constituye un trabajo muy bueno e interesante. “Pese a ser muy prometedor para el tratamiento de la obesidad, ese tipo de abordaje (no necesariamente esa droga) debe ser sometido a una importante evaluación para investigar el destino de la grasa”, afirma Velloso. “De detectarse una reducción de masa en el tejido adiposo, es importante saber hacia dónde se desvía el flujo de lípidos (grasas) que debería almacenarse en ese tejido”, dice Velloso.
Según el investigador de la Unicamp, existe la posibilidad de que tales lípidos se vayan alojando en el hígado, elevando el riesgo de esteatosis hepática, cirrosis y cáncer de ese órgano. Una segunda hipótesis es que la grasa haya migrado hacia las paredes de las arterias, donde podría ocasionar la obstrucción del sistema circulatorio y quizá desencadenar un infarto de miocardio o un derrame cerebral. Los individuos afectados por la enfermedad denominada lipodistrofia, que está provocada por una mutación espontánea en un gen, no poseen tejido adiposo. No obstante, el estudio de la STM no demostró un aumento en el almacenamiento de lípidos en el hígado o en las paredes de las arterias. La droga adipotide no produjo ese efecto colateral. Renata y Wadih añadieron que estudiaron la circulación, los excrementos y más de 40 tejidos de monos que recibieron el medicamento y no constataron acumulación de grasas.
LEO RAMOSLos esposos Wadih Arap y Renata Pasqualini: el desarrollo de drogas comprende un lento y complejo procesoLEO RAMOS
Más de 130 patentes
Renata y Wadih son cautos cuando se les pregunta si la metodología de cazar códigos postales vasculares para utilizarlos como blanco de nuevos tratamientos puede conducir a la cura del cáncer o incluso de la obesidad. “No sabemos cuándo tendremos todas las respuestas”, pondera la bióloga molecular. “El desarrollo de drogas es algo complejo y lento”. Para descubrir los péptidos más eficientes para el trabajo de conducir el mortal klaklak hacia las células de los vasos sanguíneos que serán el blanco del ataque, los investigadores utilizan una técnica denominada phage display. En grandes rasgos, este método consiste en inyectar en un organismo miles de millones de partículas de un virus que ataca sólo a las bacterias, los fagos (bacteriófagos). Cada virus contiene en su genoma tramos de ADN distintos que codifican péptidos particulares. La afinidad entre esos péptidos y las proteínas de los vasos de cada tipo de tejido determina la distribución de los fagos en el organismo. El secuenciamiento del ADN de los fagos permite así identificar péptidos que se unen sólo con ciertos tejidos, tales como los vasos de los tejidos adiposos o de tumores. “Mediante las más modernas técnicas de genómica, logramos secuenciar a gran escala el ADN de los fagos encontrados en varios tejidos y descubrir otros péptidos de interés”, comenta Emmanuel Dias-Neto, jefe del Laboratorio de Genómica Médica del Hospital A.C. Camargo de São Paulo, quien también participó en el trabajo de la PNAS.
Varios grupos en el mundo están utilizando péptidos obtenidos por el matrimonio brasileño. En Italia, Angelo Corti, de la Fondazione San Raffaele del Monte Tabor, en Milán, realizó estudios en animales con el péptido NGR como transportador de la molécula TNF, que ataca a los vasos sanguíneos de los tumores. Ahora la droga está probándose en pacientes, en un trabajo de la empresa Molmed. En Alemania también se desarrollan estudios similares. En la Universidad de São Paulo, el bioquímico Ricardo Giordano, quien pasó 10 años en el MD Anderson, está probando en roedores una droga contra un defecto de la visión conocido con el nombre de retinopatía del prematuro, basada en un péptido formulado en Texas (lea el reportaje de Pesquisa FAPESP, edición Nº 173, de julio de 2010).
Renata, Wadih y el MD Anderson cuentan con más de 130 patentes referentes a las moléculas descubiertas mediante su abordaje innovador, incluso la del adipotide, cuya licencia ya fue adquirida por la empresa Ablaris, con la cual el matrimonio de investigadores mantiene relaciones comerciales. Cuando se contabiliza el 99% de las patentes solicitadas en Estados Unidos desde 1946, Renata figura entre los 400 nombres más importantes de la lista. Próximamente, se publicará un nuevo estudio del matrimonio con un péptido que fue probado en pacientes con cáncer de próstata. “Hemos hallado centenares de códigos postales vasculares y cada día descubrimos más”, dice Renata.
Artículos científicos
STAQUICINI, F.I. et al. Vascular ligand-receptor mapping by direct combinatorial selection in cancer patients. PNAS. v. 108, n. 46, p. 18.637-42. 15 nov. 2011.
BARNHART, K.F. et al. A peptidomimetic targeting white fat causes weight loss and improved insulin resistance in obese monkeys. Science Translational Medicine. v. 3, n. 108, p. 108-12. 9 nov. 2011.
