La modificación de la población de microorganismos que habitan en el intestino humano con fines terapéuticos constituye una labor de investigación científica en alza. Más de 500 personas en el mundo ya se han sometido a trasplantes de microorganismos del intestino, la llamada microbiota, para tratar una infección recurrente causada por la bacteria Clostridium difficile, que no siempre desaparece con el uso de antibióticos. Reconocido en 2013 por una decisión provisional de la FDA, la agencia de alimentos y medicamentos de Estados Unidos, pero aún sin estatus de procedimiento médico, el trasplante de microbiota fecal (TMF) consiste en la transferencia de heces de un donante sano a una persona enferma, generalmente mediante colonoscopia, para reponer la microbiota y restablecer el equilibrio del organismo. La eficacia de esta técnica contra la bacteria C. difficile puede llegar a un 90%, aunque el tiempo de duración de los beneficios es incierto. Además de las bacterias, forman parte de la microbiota intestinal virus, hongos y gusanos.
La capacidad de algunas bacterias para eliminar a otras bacterias y fortalecer las defensas o regular el metabolismo del cuerpo en el que se albergan, evidenciada en laboratorio en los últimos años, se encuentra en evaluación en alrededor de 150 ensayos clínicos en marcha principalmente en Estados Unidos. De avanzar, estos podrían formar parte de nuevas estrategias de tratamiento contra enfermedades intestinales, cáncer, diabetes y trastornos psiquiátricos. Las perspectivas de nuevos tratamientos generados mediante el uso del microbioma motivaron la apertura, en 2012, de OpenBiome, una organización sin fines de lucro estadounidense que opera como un banco público de heces para trasplantes. En Brasil, la Universidad Federal de Minas Gerais (UFMG) creó, en septiembre de 2017, el Centro de Trasplantes de Microbiota Fecal.
Desde principios de 2018, este centro les aplicó el TMF para tratar infecciones por C. difficile resistentes a antibióticos a seis personas, de las cuáles cinco presentaron buenos resultados. La técnica no funcionó en una de las mujeres, que luego volvió al tratamiento con antibióticos y no presentó más diarreas; una de las hipótesis barajadas para explicar ese resultado es que el trasplante puede haber favorecido la acción de los antibióticos. Como ni la donación ni el trasplante están regulados en Brasil, hay mucho por hacerse. “Todavía no sabemos cómo seleccionaríamos los donantes”, reconoce el gastroenterólogo Daniel Terra, gerente del centro. “Tenemos que ser muy cautelosos.” Un grupo inicial de 134 voluntarios fue seleccionado mediante entrevistas y análisis que rastrearon agentes causantes de infecciones, principalmente C. difficile; al final del proceso, restaron tan solo dos donantes.
La Facultad de Medicina de la Universidade Estadual Paulista (Unesp), en Botucatu, trató a dos personas con TMF, con éxito en uno de los casos. El primero, en junio de 2014, era un hombre de 85 años que fue al hospital con una hemorragia digestiva. La causa era un sangrado en el duodeno, pronto estancado, pero le surgió una infección urinaria y cinco días después una intensa diarrea. Los médicos identificaron C. difficile y diagnosticaron colitis pseudomembranosa, no resuelta con sucesivos antibióticos.
Con la colaboración del biólogo Josias Rodrigues, del Instituto de Biociencias de la Unesp, también en Botucatu, el equipo del gastroenterolólogo Fernando Romeiro recogió heces de la hija del paciente ocho horas antes del trasplante, el primero realizado en la universidad. El material fue diluido en suero fisiológico, filtrado e implantado mediante colonoscopía en la porción inicial del intestino grueso. “No sabíamos si y cuándo el paciente podría mejorar, porque ya estaba muy debilitado”, relató Romeiro. Un día después del trasplante, el hombre de 85 años ya se sentaba en la cama y se alimentaba normalmente, sin cólicos ni diarrea. Los análisis no identificaron las toxinas de C. difficile en sus heces y él dejó el hospital al cabo de tres días.
El otro caso fue el de un joven de 17 años que llegó al hospital con diarrea sanguinolenta y dolores abdominales. El diagnóstico reveló una enfermedad inflamatoria intestinal llamada retrocolitis ulcerativa. Como los medicamentos no funcionaron, se lo sometió a un TMF, con heces donadas por su padre. Al cabo de 30 días, los síntomas reaparecieron. Tras ocho meses, se hizo otro trasplante, que tampoco resultó. El chico entonces ingresó a un estudio clínico de evaluación de un nuevo fármaco, que aplacó parcialmente su enfermedad.
“Ahora sabemos que el trasplante de microbiota focal debe repetirse algunas veces por semana, para que las bacterias se fijen en el intestino”, comenta la también gastroenteróloga de la Unesp Ligia Sassaki, coordinadora de ese trabajo, publicado en febrero en el Journal of International Medical Research. Según ella, tal vez lo mejor no sea un donante único, sino una combinación de heces de donantes seleccionados. Los médicos pretenden evaluar en sus pacientes, ni bien sea posible, el efecto de fibras vegetales, que mostraron acción antiinflamatoria en experimentos con modelos animales realizados por el biólogo Luiz Stasi, también de la Unesp de Botucatu.
CDC/ James Archer
La bacteria Clostridium difficile, combatida con el trasplante de microbiota fecalCDC/ James ArcherProbióticos
En otra línea de investigación se exploran los efectos de los alimentos y las bebidas con microorganismos vivos, los probióticos, como los yogures. No es un abordaje nuevo: en el libro La prolongación de la vida, de 1906, el inmunólogo ucraniano Elie Metchnikoff (1845-1916) argumentaba que el consumo de leche fermentada preparada con Bacillus bulgaricus –o sea, yogurt– podría ayudar a vivir más. Los probióticos son fáciles de producir y usar, pero todavía hay debates sobre la estandarización de la producción y su acción en el organismo. “No sabemos si las baterías consumidas como probióticos logran efectivamente colonizar el intestino y producir los mismos efectos en todas las personas”, advierte la investigadora Caroline Ferreira, de la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp) en Diadema. Ella verificó que la actividad de las bacterias varía de acuerdo con la genética del organismo en el que se instalan. La suplementación alimentaria con Bifidobacterium adolescentis redujo parcialmente la alergia respiratoria en ratones del linaje genético Balb/ c, pero prácticamente no tuvo efecto en los de otro linaje, el C57BL/6, como se describió en abril de 2018 en Beneficial Microbes.
Los beneficios de las bacterias todavía no están claros y los resultados de las investigaciones a veces son contradictorios. En 2015, un grupo de la Universidad Federal de Rio Grande do Sul presentó un estudio en la revista Nutrition and Cancer y mostró que las 23 personas que habían pasado por cirugías de cáncer abdominal y recibieron una mezcla de cuatro bacterias –Bifidobacterium bifidum, Lactobacillus acidophilus, L. rhamnosus y L. casei– durante 14 días presentaron una tasa tres veces menor de infecciones y un tiempo de internación un 50% menor que el grupo control, también de 23 participantes.
De igual manera, las relaciones entre la microbiota y el cáncer aún son inciertas. “Tomar probióticos puede no ser una buena estrategia para quienes van a hacer inmunoterapia”, observa la bióloga Diana Nunes, investigadora del A.C.Camargo Cancer Center. A principios de abril, ella estuvo presente en una charla de la médica Jennifer Wargo, investigadora del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas, en un congreso sobre cáncer en Atlanta, Estados Unidos. Wargo presentó los primeros resultados de su estudio con 46 personas con cáncer, indicando que tomar probióticos libremente reducía en un 70% la respuesta a la inmunoterapia.
En el llamado tracto gastrointestinal, el canal que se extiende de la boca al ano, viven cerca de 100 billones de bacterias, una cantidad 10 veces mayor que la de células humanas. Entre tantos microbios, una de las estrellas del momento es Bifidobacterium longum, una especie inofensiva que habita el intestino y la vagina. En un estudio publicado en febrero en la revista Nutrition, investigadores del Centro de Investigaciones en Alimentación y Nutrición de Roma mostraron su capacidad de aumentar las poblaciones de un tipo de células de defensa, los linfocitos –que normalmente se reducen con el envejecimiento– en un grupo de 45 personas con por lo menos 75 años de edad, en comparación con el grupo de control, de 34 personas.
Léo Ramos Chaves
Aislamiento de microorganismos intestinales de ratones en laboratorio de la USPLéo Ramos ChavesEfectos variables
Nuevamente, los resultados deben tomarse con cautela. “Los efectos varían de acuerdo con las especies y linajes de Bifidobacterium”, observa la bióloga Angélica Vieira, de la UFMG. En su laboratorio, ella usó un linaje de B. longum aislada de niños sanos para probarlo en el tratamiento de gota, artritis, neumonía y otras infecciones respiratorias en modelos animales. Otros dos probióticos, Lactobacillus casei y Propionibacterium freudenreichii, redujeron la mucositis, una inflamación de los tejidos de revestimiento de la boca, la garganta y el intestino, común en personas que pasan por tratamientos de quimioterapia contra el cáncer, como se detalla en un artículo de septiembre de 2018 en la revista Frontiers in Microbiology. Dietas a base de pectina, un tipo de fibra vegetal, o con acetato, un ácido graso de cadena corta producido en abundancia por esa especie de bacteria, también condujeron a resultados positivos en modelos animales. Inversamente, una dieta pobre en fibras agravó las enfermedades.
“Algunos tipos de infecciones, cuando no son fatales, pueden beneficiar al organismo”, dice la biomédica Denise Fonseca, de la Universidad de São Paulo (USP). En un estudio publicado en la revista Cell en 2015, cuando ella hacía una pasantía de posdoctorado en los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de Estados Unidos, verificó que la bacteria Yersinia pseudotuberculosis causaba lesiones en los vasos linfáticos del intestino, responsables del transporte de partículas de grasa llamadas quilomicrones, e interfería en su absorción. Al mismo tiempo, causaba una inflamación crónica en el tejido adiposo de ratones. Ese efecto, sin embargo, no era malo. Los animales ganaban peso y aumentaban la sensibilidad a la insulina por el tejido adiposo, la absorción de glucosa, y, por lo tanto, la capacidad de aprovechar carbohidratos.
Otras especies de bacterias da microbiota intestinal –evaluadas en colaboración con la inmunólogo Yasmine Belkaid, del NIH, y el biólogo Vinicius de Andrade Oliveira, de la Universidad Federal de ABC– mostraron una capacidad aún mayor que la de Yersinia para mejorar el metabolismo de azúcares en animales alimentados con dietas a base de carbohidratos, favoreciendo la ganancia de peso. “Esa estrategia podría ser eventualmente útil en el contexto de la desnutrición, en parte causada por la baja absorción de los alimentos”, afirma Fonseca.
“Tenemos de rever nuestro conocimiento a la luz de los descubrimientos recientes sobre la microbiota”, concluye el biólogo Dario Simões Zamboni, docente de la Facultad de Medicina de la USP en Ribeirão Preto. “No somos un organismo aislado, sino un conjunto de organismos”, aclara.
Proyecto
Cicatriz inmunológica post infección intestinal aguda y desarrollo de desordenes metabólicos: Estudio de las interacciones entre la microbiota y sistema inmunológico del mesenterio (nº 15/25364-0); Modalidad Joven Investigador; Investigadora responsable Denise Morais da Fonseca (USP); Inversión R$ 1.690.720,55.
Artículos científicos
MOUTINHO, B. D. et al. Fecal microbiota transplantation in refractory ulcerative colitis – a case report. Journal of International Medical Research. v. 47, n. 2, p. 1072-9, feb. 2019.
FINAMORE, A. et al. Supplementation with Bifidobacterium longum Bar33 and Lactobacillus helveticus Bar13 mixture improves immunity in elderly humans (over 75 years) and aged mice. Nutrition. v. 63-4, p. 184-92, jul.-ago. 2019.
SOMMACAL, H. M. et al. Perioperative synbiotics decrease postoperative complications in periampullary neoplasms: a randomized, double-blind clinical trial. Nutrition and Cancer. v. 67, n. 3, p. 457-62, 2015.
VIEIRA, A. T. et al. Dietary fiber and the short-chain fatty acid acetate promote resolution of neutrophilic inflammation in a model of gout in mice. Journal of Leukocyte Biology. v. 100, p. 1015-453, 2017.
CORDEIRO, B. F. et al. Whey protein isolate-supplemented beverage, fermented by Lactobacillus casei BL23 and Propionibacterium freudenreichii 138, in the prevention of mucositis in mice. Frontiers in Microbiology. v. 9, p. 30258413, 12 sep., 2018.
CASARO, M. C. et al. Prophylactic Bifidobacterium adolescentis ATTCC 15703 supplementation reduces partially allergic airway disease in Balb/c but not in C57BL/6 mice. Beneficial Microbes. v. 9, n. 3, p. 465-476, 25 abr. 2018.
FONSECA, D. M. et al. Microbiota-dependent sequelae of acute infection compromise tissue-specific immunity. Cell. v. 163, n. 2, p. 354-66, 8 oct. 2015.
