La ciencia tiene mucho que avanzar en lo que atañe al tratamiento de enfermedades que afectan a un 20% de la población en las regiones más pobres del planeta. Enfermedades tales como el paludismo y la leishmaniasis son conocidas como enfermedades tropicales olvidadas, ya que la mayor parte de los países subdesarrollados se encuentra en los trópicos. Aunque en realidad están asociadas con la carencia de recursos económicos, con un precario acceso sanitario y la mala atención de la salud: incluso en las regiones tropicales, solamente existen donde hay pobreza. El combate contra estas enfermedades implica trascender a la ciencia y combatir las irremediables injusticias de nuestros tiempos, tal como lo expresó el químico Carlos Montanari, de la Universidad de São Paulo (USP) de la localidad de São Carlos, en ocasión de la apertura del sexto encuentro del ciclo de conferencias organizado por la FAPESP y por la Sociedad Brasileña de Química en el marco del Año Internacional de la Química. “La disminución de la incidencia de las enfermedades tropicales olvidadas implica una intervención destinada a promover el cambio social”, agregó.
En pos de ese objetivo que trascienda lo científico, incluso durante una serie de conferencias sobre química, es necesario atravesar las fronteras de las disciplinas tradicionales. En efecto, las conferencias del 14 de septiembre incluyeron a un ingeniero electricista y electrónico que se convirtió en físico, un químico industrial doctor en química orgánica y docente de un instituto de física, y una química especializada en biología celular y molecular. Estos líderes del campo del desarrollo de fármacos que presentaron sus investigaciones ante el público reunido en el auditorio de la FAPESP fueron, respectivamente, Glaucius Oliva y Adriano Andricopulo, ambos del Instituto de Física de la USP de São Carlos, y Célia Garcia, del Instituto de Biociencias (IB) de la USP.
Una amenaza mundial
En sintonía con su actual cargo de presidente del Consejo Nacional de Desarrollo Científico y Tecnológico (CNPq), Glaucius Oliva se interesó no sólo por lo atinente a la investigación, sino también por la formación de jóvenes, representados entre el público por los ya habituales alumnos del Instituto Técnico de Barueri y por estudiantes del Instituto de Educación Atenas, de la localidad de Arujá. “Ustedes con seguridad representan nuestro mayor patrimonio”, dijo el físico, cuya corbata se asemejaba a un pizarrón con fórmulas y cálculos escritos con tiza.
Exitoso en su desafío de hablar ante un público heterogéneo, Oliva reveló el alcance de las enfermedades tropicales olvidadas. “Ellas ciegan, desfiguran, estigmatizan y potencialmente matan”, advirtió, subrayando que actualmente, alrededor de mil millones de personas se encuentran infectadas con una o más de esas enfermedades y otros dos mil millones habitan en áreas de riesgo. En total, son una amenaza para la mitad de la población mundial.
Oliva comentó que buena parte de los medicamentos todavía en uso se desarrolló antes de 1950, cuando los colonizadores europeos en África necesitaban combatir las enfermedades en función de su propia supervivencia. El resultado de la finalización del período colonial es un arsenal obsoleto y extremadamente limitado de fármacos, escasamente renovado. Durante las últimas décadas, la inmensa inversión económica realizada por la industria farmacéutica para el desarrollo de nuevas drogas no produjo un impacto significativo con miras a aliviar el sufrimiento de las poblaciones desfavorecidas.
No obstante, aunque todavía no se evidencia en la práctica, la comprensión bioquímica de las enfermedades ha realizado enormes avances desde entonces, y es ese conocimiento el que moviliza al grupo encabezado por Oliva en el Centro de Biotecnología Molecular Estructural (CBME), uno de los Centros de Investigación, Innovación y Difusión (Cepid) financiados por la FAPESP. Oliva comparó el acoplamiento entre las sustancias y los receptores en las células con la diversidad de tomacorrientes, una preocupación de quienes viajan al exterior con el secador de cabellos en su equipaje. “Los tomacorrientes brasileños recientemente sufrieron una mutación y se tornaron resistentes a los aparatos”, bromeó, refiriéndose a la reciente modificación de las normas eléctricas en el país que hace que los antiguos aparatos dependan de adaptadores. En este concepto de acople se basa el desarrollo moderno de los fármacos, muy diferente del ensayo y error que condujo los avances históricos de la medicina, tales como el descubrimiento de la penicilina.
“Resulta de gran importancia determinar la estructura de los receptores”, explicó. Y es allí, mediante técnicas que permiten evaluar y construir modelos de moléculas, donde los físicos pueden colaborar para el estudio de las enfermedades. Partiendo del conocimiento básico de los organismos y de las proteínas que causan las enfermedades, resulta posible identificar los objetivos y hallar moléculas destinadas a bloquear a los receptores.
Un ejemplo de ello lo constituye la enfermedad de Chagas: endémica en América Latina, provoca 43 mil decesos anuales entre los 18 millones de infectados. Y no existe un tratamiento eficaz. Uno de los abordajes busca entre la biodiversidad brasileña, moléculas que puedan generar un nuevo fármaco. Mediante modelos de la estructura de receptores-blanco en la membrana del parásito o de las células del hospedador, los investigadores ahora conocen exactamente las propiedades requeridas en un compuesto que desactive ese receptor. Se asemeja a un rompecabezas donde se busca, en una montaña de pequeñas piezas, una que tenga en algún lado una protuberancia redondeada y oquedades en otros tres, por ejemplo. Químicamente, las propiedades requeridas en las moléculas son la capacidad de atraer o repeler agua, o la tendencia a unirse con elementos específicos. “Podemos observar de qué modo una molécula de una planta se encaja en el sitio activo del Tripanosoma cruzi para combatir el mal de Chagas”, explicó.
Adriano Andricopulo, también asociado al CBME, le hizo coro. “Existe una urgencia impostergable por hallar un nuevo medicamento contra la enfermedad de Chagas”. Un posible objetivo, en su opinión, es la cruzaína, una proteína importante para todo el ciclo de vida del parásito. Ya se encuentran descritos en la literatura científica varios inhibidores de esa proteína, aunque hasta ahora ninguno ha dado origen a algún medicamento que pueda utilizarse masivamente. Lo propio vale para otras enfermedades, tales como la tuberculosis y la malaria: el equipo de São Carlos busca proteínas “blanco” para, acto seguido, hallar nuevos compuestos que bloqueen su funcionamiento. Se realizó un estudio de selección biológica automatizada en gran escala en colaboración con la empresa farmacéutica Pfizer, puesto que los recursos de la industria farmacéutica casi siempre son mayores que los de los laboratorios de las universidades. El objetivo, en este caso, es la búsqueda de tratamientos para el paludismo mediante ensayos experimentales que identifiquen compuestos capaces de bloquear la tiorredoxina reductasa, una proteína del Plasmodium falciparum, el parásito causante de una de las formas de esa enfermedad. “Todas las estrategias son posibles, siempre y cuando se puedan utilizar métodos modernos”, advirtió.
SAMUEL IAVELBERG
Adriano Andricopulo, Célia Garcia e Glaucius OlivaSAMUEL IAVELBERGEn este arsenal moderno, los icónicos tubos de ensayo no cuentan con demasiado espacio. Una buena parte de la búsqueda de principios activos es actualmente realizada en modelos virtuales de las proteínas y de los compuestos prometedores. En esas representaciones tridimensionales en computadora resulta posible hacer una selección virtual y evaluar si las moléculas investigadas pueden alterar la conformación de la proteína o impedir modificaciones esenciales para su funcionamiento. Un rompecabezas, algo similar al antiguo juego Tetris.
Pero el trabajo no termina por allí: de nada no sirve hallar un encaje perfecto si el compuesto no logra llegar a la proteína blanco. Algunos medicamentos pueden administrarse por vía oral, por ejemplo, en tanto que otros solamente funcionan si son inyectados directamente en la sangre. Propiedades tales como absorción y biodisponibilidad, denominadas farmacocinéticas, deben ser tenidas en cuenta cuando se intenta desarrollar medicamentos. “El efecto terapéutico no involucra solamente al principio activo, sino también a la combinación de propiedades farmacocinéticas”, resumió Andricopulo. Pensando en ello y en una iniciativa para potenciar el trabajo que realizan diversos grupos de investigación, los investigadores de São Carlos están construyendo una base de datos disponible gratuitamente en Internet, con las propiedades farmacocinéticas y fisicoquímicas de centenares de compuestos.
La biología del paludismo
Otro abordaje trasciende el análisis molecular y considera también su contexto biológico. Con ese enfoque, Célia Garcia reveló de qué modo un camino que apunta a combatir la malaria puede hallarse en la conjunción entre la bioquímica y las biologías molecular y celular del ciclo de vida del plasmodio, el parásito que la ocasiona. Luego de ser inoculado en la sangre por el mosquito anofeles, este organismo microscópico se instala en el hígado durante una fase, antes de invadir los eritrocitos, los glóbulos rojos de la sangre.
Buscando descubrir cómo se reproduce el plasmodio, el grupo descubrió un intenso intercambio de información entre el parásito y el hospedador que indica la existencia de receptores muy específicos en la membrana de las células. Es como si hubiera un intercomunicador entre los plasmodios y los glóbulos rojos, mostró Célia, cuyo equipo es pionero en el descubrimiento de esos tipos de señalización.
Durante el transcurso de los años, el grupo del IB ha venido incrementando el conocimiento de los factores que confieren éxito a la invasión. La búsqueda del código para esa comunicación en el material genético constituyó un reto: no había pistas en cuanto a la función de un 60% del genoma del Plasmodium falciparum, secuenciado en 2002. Con la ayuda de la bioinformática, los investigadores identificaron cuatro genes que determinan receptores – denominados serpentina – de la membrana del parásito que funcionan como antenas para la comunicación con el hospedante. “La célula del plasmodio necesita captar lo que se encuentra afuera”, explicó Célia. Más recientemente, descubrieron cuáles son las células que se acoplan con dos de esos receptores, un paso gigantesco en pro de la investigación farmacéutica como una forma innovadora de intentar sabotear la comunicación esencial para el microorganismo invasor.
Pero no alcanza con ingresar en las células. “La relación entre el hospedador y el parásito es esencial para regular el ritmo de la enfermedad”, dijo Célia. Esta relación es mediada por el ATP (una sustancia que funciona como combustible celular) y por la melatonina (la hormona cuyo pico de liberación se produce a la medianoche). “El plasmodio percibe el ambiente dentro de los eritrocitos y sincroniza su ciclo vital”. Su equipo ya ha identificado, y se encuentra investigando, dos proteínas del plasmodio que se acoplan con la melatonina. Con ese conocimiento, la química del IB está ensayando moléculas sintéticas que bloquean la acción de la melatonina sobre el parásito, lo cual puede mejorar el efecto de los antipalúdicos.
El hallazgo de nuevos caminos farmacológicos resulta importante porque la medicación disponible deja mucho que desear. La atovacuona, por ejemplo, un medicamento utilizado para la prevención, es cara y debe ingerirse junto con alimentos grasos. “En colaboración con Vitor Ferreira, de la Universidad Federal Fluminense, encontramos un compuesto más eficiente y barato”, especificó Célia, pensando en caminos innovadores para el desarrollo de medicamentos.
En conjunto, los tres disertantes abrieron una ventana al respecto de cómo la biología, la química y la física interactúan para comprender y combatir enfermedades. Y revelaron una complejidad que ofrece pistas acerca de los motivos de la lentitud en el desarrollo de nuevas curas.
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