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INMUNOLOGÍA

Conflicto interno

La alteración en un gen desencadena una enfermedad autoinmune en bebés durante la gestación

058-059_autoimune_231Las enfermedades autoinmunes, en las cuales el sistema de defensa se vuelve contra el propio organismo, pueden aparecer más pronto de lo que se creía. Ahora se ha descubierto que, en casos excepcionales, pueden instalarse incluso antes del nacimiento. Científicos brasileños identificaron en dos familias ‒una del interior del estado de São Paulo y otra del interior del de Paraná‒ casos de bebés que inmediatamente después del parto ya presentaban síntomas de una enfermedad autoinmune infrecuente y grave: el síndrome de inmunodesregulación, poliendocrinopatía y enteropatía ligada al cromosoma X (IPEX). En ese síndrome, las células de defensa del propio bebé atacan a múltiples órganos, que luego de semanas o meses de agresión permanente dejan de funcionar en forma adecuada y generan los síntomas clásicos reconocidos por los pediatras. Como los bebés de São Paulo y de Paraná manifestaron los síntomas de la IPEX en sus primeras horas de vida, los investigadores concluyeron que el ataque inmunológico tenía que haber comenzado mucho antes, durante el embarazo.

El hallazgo se publicó en diciembre de 2014 en la revista Clinical Immunology y sorprendió a los expertos. “No creíamos que las enfermedades autoinmunes pudieran aparecer durante la vida intrauterina”, comenta la pediatra Magda Carneiro-Sampaio, profesora de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo (FMUSP) y coordinadora de la investigación.

Las enfermedades inmunológicas del feto que se inician durante la gestación no son infrecuentes. La más conocida es la eritroblastosis fetal, causada por la incompatibilidad entre el grupo sanguíneo de la madre y el del bebé. En esa dolencia, sin embargo, el problema lo provocan los anticuerpos producidos por las células de defensa maternas, que son transferidos al feto a través de la placenta y del cordón umbilical. La diferencia con los casos descritos por el grupo de Carneiro-Sampaio en la Clinical Immunology radica en que, en éstos, son las células del sistema inmunológico del propio feto las que atacan al organismo. “Hasta donde se sabe, estos son los primeros casos registrados de enfermedad autoinmune iniciándose en el embarazo”, dice Carneiro-Sampaio.

Los casos descritos en Clinical Immunology sobrevienen por alteraciones en un gen que comprometen la maduración de un grupo específico de células defensivas: los linfocitos T reguladores. Esos linfocitos, responsables de coordinar la actividad de otras células de defensa, pasan por una fase de maduración en el timo, una glándula ubicada en la parte superior del pecho, en la cual aprenden a identificar a las células del propio organismo y protegerlas del ataque de células de organismos invasores. Los problemas en esa etapa de maduración inducen a esos linfocitos a desencadenar agresiones contra el propio cuerpo.

Desde 2008, el grupo de Carneiro-Sampaio estudia las enfermedades autoinmunes que afectan a bebés y niños durante sus primeros años de vida. Pero los investigadores no esperaban llegar hasta los fetos, aunque algunos inmunólogos ya trabajaban con la idea de que los problemas autoinmunes podrían iniciarse en la etapa fetal. “En la literatura médica existen casos de bebés con inmunodeficiencias graves al nacer”, comenta Carneiro-Sampaio. “Una enfermedad de esa naturaleza no surge de un día para el otro”.

El primero de los casos que se presentaron en la Clinical Immunology llegó a oídos de Carneiro-Sampaio años atrás, en una charla con el pediatra Edson Suzuki, de la Facultad de Medicina de Marília. Pero la confirmación, recién llegó con el estudio de otros dos fetos masculinos de la misma familia, fallecidos como consecuencia de una complicación en su desarrollo, y de un caso en otra familia, identificado por la endocrinóloga Mariana Xavier da Silva, investigadora de la Universidad Estadual de Londrina, que realiza la residencia médica en el Instituto del Niño de la USP.

En esa ciudad del interior del estado de Paraná, Da Silva había atendido a un bebé de sexo masculino que nació prematuro y presentaba diabetes de difícil control durante sus primeras horas de vida. Los análisis de laboratorio revelaron que su organismo ya producía anticuerpos contra las células del páncreas productoras de insulina. Los síntomas de inflamación en la piel, en los intestinos y en otros órganos permitieron caracterizar el problema como IPEX.

Ese síndrome se manifiesta en el 93% de los casos durante el primer año de vida, aunque se han identificado algunos casos inmediatos al nacimiento. Su origen son alteraciones específicas en el gen forkhead box P3 (FOXP3), que controla la maduración de los linfocitos T reguladores.

Ese gen, que está situado en el cromosoma X, existe como copia doble en las mujeres y simple en los varones. Por esa razón, en ambas familias, las madres no habían desarrollado el síndrome, si bien presentaban una de las copias alterada, que fue la que heredaron los hijos con IPEX. Al estudiar el historial de enfermedades en esas familias, los investigadores detectaron también que las madres y las abuelas (en una de las familias también la bisabuela) habían perdido otros bebés de sexo masculino durante el embarazo.

Un nuevo modelo
Los investigadores buscaron en la literatura médica otros relatos de aborto y nacimientos de prematuros asociados al IPEX, señal de que el síndrome se habría manifestado ya en la gestación. Entre 2000 y 2014 hallaron otros 130 casos. “En el 45% de esos casos, las manifestaciones autoinmunes aparecieron durante el primer mes de vida y, en 11 de ellos, el primer día”, dice Carneiro-Sampaio. “Pero ningún investigador estimó que la enfermedad hubiera comenzado durante la vida intrauterina”, comenta.

La comprobación de que el problema puede iniciarse en el embarazo impulsó al grupo a proponer un nuevo mecanismo para explicar el desarrollo de la IPEX. En las escuelas médicas se enseña que las enfermedades autoinmunes como ésta aparecen cuando los linfocitos T reguladores pierden su capacidad de distinguir entre las células del cuerpo y las de microorganismos invasores. Según este modelo, al que se conoce como ruptura de tolerancia inmunológica, la afección recién se instala luego de que el sistema inmunológico atraviesa una fase de maduración, anteriormente considerada imposible durante la vida fetal. “En esos casos no habría quiebra de tolerancia, toda vez que la tolerancia no llegó a establecerse”, explica Carneiro-Sampaio.

A juicio del inmunólogo portugués António Coutinho, del Instituto Gulbenkian de Ciencia, colaborador del grupo, se trata de un cambio sustancial en el pensamiento que predominó durante mucho tiempo entre los especialistas. Coutinho cree que este trabajo servirá para que los pediatras y neonatólogos permanezcan atentos a la posibilidad de que los recién nacidos presenten enfermedades autoinmunes. Cuanto antes se las detecte, mejores serán los resultados del tratamiento y mayores las posibilidades de cura. La mayoría de las enfermedades autoinmunes se tratan con inmunosupresores y la IPEX, con un trasplante de células madre. “Son procedimientos que pueden salvar al bebé”, dice Coutinho.

Los obstetras podrían utilizar las nuevas informaciones para derivar a las pacientes a una consulta genética cuando existan casos de abortos reiterados o pérdidas de recién nacidos de sexo masculino en la familia. “Si se detectara riesgo de que el embarazo pudiera derivar en síndromes graves que afecten sólo a los varoncitos, como en el caso de la IPEX, la alternativa consiste en la realización de una fertilización in vitro  y escoger un embrión femenino”, comenta Maria de Lourdes Brizot, especialista en medicina fetal de la FMUSP. Una resolución del Consejo Federal de Medicina autoriza ese procedimiento con la finalidad de evitar enfermedades relacionadas con el sexo del bebé. “En ese caso”, dice Brizot, “la elección no es discriminatoria, sino a favor de la salud y de la vida del bebé”.

Proyecto
Autoinmunidad en el niño: estudio de las bases moleculares y celulares de la autoinmunidad de inicio precoz (nº 2008/ 58238-4); Modalidad Proyecto Temático; Investigadora responsable Magda Maria Sales Carneiro Sampaio (FM-USP); Inversión R$ 1.807.886,18 (FAPESP – para todo el proyecto).

Artículo científico
XAVIER DA SILVA, M.M. et al. Fetal-onset FM-USP: report of two families and review of literature. Clinical Immunology. v. 156, n. 2, p. 131-140. feb. 2015.

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