MIGUEL BOYAYANHace diez años, Pfizer, una industria farmacéutica multinacional, empezó a vender el primer medicamento contra la impotencia sexual, el Viagra, descubierto por investigadores ingleses e inicialmente imaginado como una alternativa para tratar enfermedades del corazón. Las pastillas azules llegaban con la promesa de ganancias rápidas y un mecanismo de acción ya aclarado, que permitió a otras representantes dos de la big pharma, Bayer y Lilly Icos, lanzar en los años siguientes moléculas similares con el mismo efecto. Ahora es una industria nacional, el laboratorio paulista Cristália, que salió al ruedo con una molécula que tiene el mismo modo de acción que las otras tres. Su historia puede tener algo que enseñar a quienes investigan, desarrollan o sencillamente consumen fármacos en Brasil.
Aunque no sea un primor de originalidad, pues reproduce en otra molécula el mismo mecanismo de acción que el Viagra, este fármaco es el primero que recorre en Brasil el periplo completo de desarrollo de nuevos medicamentos – la concepción, las pruebas en modelos animales y los ensayos en seres humanos y la aprobación de los órganos regulatorios. Moléculas de este tipo, llamadas me-toos, por contener innovaciones menores o incrementales, nacidas a partir de un medicamento con innovaciones radicales, sugieren que seguir caminos ya abiertos puede ser una forma de ganar bríos y experiencia, que podría llevar a proyectos más largos, caros y realmente originales. Pueden también representar una nueva estrategia de acción para la industria farmacéutica nacional, que sobrevivió de la copia libre de medicamentos hasta 1997, cuando la ley de patentes empezó a regir también para los fármacos, y desde 1999 ha venido haciendo hincapié en la producción de genéricos.
Los me-toos representan un camino rápido y de costos relativamente bajos. La copia creativa del Viagra, que tiene el nombre comercial de Helleva, insumió siete años de trabajo y una inversión en reales no divulgada. Pero ciertamente menor que los entre 15 y 20 años y los 800 millones dólares que las empresas farmacéuticas consideran como el mínimo actualmente necesario para descubrir, probar y aprobar un nuevo medicamento. Sin embargo, hacer moléculas no exactamente iguales, pero sí estructuralmente muy similares a otras ya conocidas, no es tan sencillo, principalmente para quienes las elaboran por primera vez. Implica capacidad de planificación, habilidad para hallar brechas en las patentes de las moléculas originales y mucho sudor para identificar y reunir a investigadores, médicos y estadísticos aptos para hacer todos los ensayos que la autoridad regulatoria – en Brasil, la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (Anvisa) – requiere para autorizar la venta.
“Algunas industrias y grupos de investigación pretenden hacer moléculas revolucionarias, pero no se puede”, dice el farmacólogo Gilberto De Nucci, profesor de la Universidad de São Paulo (USP) y de la Estadual de Campinas (Unicamp), quien seleccionó la molécula brasileña que más se asemejaba al Viagra. “Debemos aprender a hacer me-toos antes de hacer compuestos efectivamente nuevos”, considera. Estas moléculas ofrecen pocos riesgos de fracaso al cobrar forma partiendo de un mecanismo de acción ya comprobado y entran en mercados ya formados. “Los me-toos llegan con pedigree, porque ya fueron seleccionados”. La expresión me-too (“yo también”) carga una connotación negativa, aunque las moléculas de ese género pueden también incentivar la competencia y hacer que los precios caigan, como pasó con el Ciallis, de Lilly, y el Levitra, de Bayer, que derribaron las ventas del Viagra a la mitad, después de haber llegado a mil millones de dólares entre 1999 y 2001.
Ogari Pacheco, presidente del consejo de administración de Cristália, disiente del concepto de me-toos; dice que no llamaría al Ciallis y al Levitra me-toos, por ser moléculas originales, pero coincide en que seguir la estructura de un compuesto más conocido es “el camino más fácil, más rápido y más lógico” para que la industria farmacéutica nacional cree reservas económicas e invierta en cosas realmente nuevas: “Es imposible para cualquier laboratorio tener solamente productos innovadores”, afirma. Él sabía que no todo sería tan fácil y rápido al decidir en 2001 “mimetizar el efecto de la droga madre”, como dice. Era la primera vez en la historia de la empresa que ayudó a crear en 1974 que se disponía a seguir todas las etapas del desarrollo de un fármaco – la concepción, los ensayos preclínicos y clínicos, el patentado y la aprobación por parte de los órganos regulatorios. Pacheco y su equipo de desarrollo tuvieron que aprender las reglas del juego y ubicar a los especialistas que hicieran los ensayos que demostrasen que la molécula que ellos sintetizaron era segura y eficaz contra la disfunción eréctil.
Supervivencia
Antonio Carlos Martins de Camargo, director del Centro de Toxinología Aplicada (CAT), con sede en el Instituto Butantan, clasifica a las empresas farmacéuticas en dos tipos: las que innovan y las que copian. El equipo que dirige descubrió y patentó 12 moléculas que podrían ayudar a tratar enfermedades cardiovasculares, la hipertensión pulmonar, la preeclampsia y el Alzheimer, de pasar todas las pruebas en modelos animales y los ensayos en seres humanos. Sin embargo, Camargo reconoce que las copias creativas tienen valor desde el punto de vista práctico, pues ayudan a la supervivencia de las empresas.
“Enfrentamos muchos prejuicios”, comenta Jorge Afiune, director médico de Cristália. “Durante buena parte del desarrollo fuimos vistos como una versión vernácula de un laboratorio que se pretende capaz de hacer algo nuevo”. Alba Brito, farmacóloga de la Unicamp que participa desde hace casi 30 años en las etapas iniciales del desarrollo de nuevos medicamentos, enumera cuatro dogmas: hacer medicamentos es cosa para multinacionales; es caro; no es para amateurs; no tenemos experiencia. “Los dogmas traban cualquier iniciativa independiente y en la industria nacional no existe gente que entre en esa disputa, pues es posible que termine en nada”, dice.
Rahim Rezaie y Sarah Frew, investigadores de la Universidad de Toronto, Canadá, que visitaron Brasil para evaluar las perspectivas de interacción entre empresas y centros de investigación públicos, comentan en un artículo publicado en junio en Nature Biotechnology que los propios empresarios adjudicaban la existencia de escasos proyectos conjuntos a la idea de que todo lo que era bueno se hacia fuera del país. Rezaie considera que ese prejuicio es comprensible, “en vista de la naturaleza crecientemente global de la biotecnología y de las especialidades requeridas”, pero también lo consideró extraño, porque, para él, los emprendedores podrían buscar soluciones primeramente en el propio vecindario. Darle más atención a lo global que a lo local es una de las características de aquello que el historiador norteamericano George Basalla denominó “científico colonial’ en un artículo publicado en Science sobre la producción de conocimiento científico.
Rezaie cree que la permanencia de esas ideas contribuye a la divergencia de los sectores público y privado: “Hay núcleos de excelencia que siguen siendo desconocidos, principalmente por la comunidad empresarial”.
En 2001, el mismo año en que farmacólogos de Cristália y de la USP seleccionaron el carbonato de lodenafila como la molécula que más se asemejaba al sidenafil del Viagra, se empezaron a hacer los ensayos en lauchas, ratones y perros que demostraron que el nuevo compuesto presentaba una toxicidad aceptable, además de las propiedades farmacológicas deseadas. Una de las lecciones extraídas de esa fase inicial: “No todo debe hacerse en Brasil”, dice De Nucci, quien coordinó parte de esos estudios, realizados parcialmente en Francia.
En octubre de 2004 empezó una etapa más difícil, la de los ensayos clínicos (en seres humanos), carente de profesionales experimentados. Marco Antonio Zago, docente de la USP y presidente del Consejo Nacional de Desarrollo Científico y Tecnológico (CNPq), defendía ya en 2004, en un artículo publicado en la revista Ciência & Saúde Coletiva, el fortalecimiento de la investigación clínica en Brasil, mediante la creación, la expansión o la recuperación de centros de investigación médica. “Ciertamente las instituciones médicas y universitarias deben reevaluar sus relaciones con la industria, con miras a atender el interés público”, comentó.
Fue De Nucci quien coordinó la primera fase de los ensayos con el espejo brasileño del Viagra en 33 voluntarios sanos. La etapa siguiente, que evaluó la eficacia del compuesto en 72 hombres con disfunción eréctil, se llevó a cabo en tres hospitales públicos, siendo dos de ellos universitarios, bajo la coordinación del equipo de Cristália. Para conquistar a los médicos que habían evaluado medicamentos creados en otros países y podrían también participar en este nuevo ensayo, Afiune podía entonces argumentar, no solamente pedir o contratar sus servicios, mostrando los resultados de los ensayos que ya se habían hecho con la molécula que inhibía a la misma enzima, la fosfodiesterasa-5, sobre la cual el Viagra actúa. El equivalente nacional comenzaba a acumular credibilidad científica. En tanto, los ensayos de la fase siguiente, con 350 portadores de disfunción eréctil atendidos en 12 centros médicos, bajo la coordinación de una empresa brasileña especializada en ensayos clínicos, culminaron en diciembre de 2006 con resultados positivos. Mostraron que la molécula nacional tenía los mismos efectos colaterales que el Viagra y sus equivalentes, con enrojecimiento de las mejillas y leve obstrucción nasal.
Capacidades
Los ensayos clínicos también dejaron lecciones. La primera y la más obvia es que existen capacidades dispersadas en los centros de investigación nacionales, si bien es necesario tener “más rigor documental”, sugiere Afiune: “A diferencia de una investigación puramente académica, la investigación clínica de un candidato a medicamento debe ser muy bien documentada, debe tener una rastreabilidad absoluta”. ¿Otra lección? La planificación de los ensayos en conjunto con todos los profesionales involucrados ayuda a evitar errores. Por ultimo: para no recabar datos de más o de menos y perjudicar los análisis, “es sumamente importante contar con un estadístico al lado desde la concepción del protocolo”.
Durante la etapa final, el análisis y la aprobación del nuevo medicamento en la Anvisa, Pacheco comenta que notó “el descompás existente entre la demanda y la capacidad de resolución de problemas” a lo largo de un proceso que hizo a la empresa enviar 70 kilos de documentos a la agencia. “Es falta de preparación por parte de la agencia regulatoria al juzgar este tipo de expediente, no creo que sea mala fe”, sostiene De Nucci. “Hay poca gente calificada para evaluar medicamentos nuevos en Brasil”. Pacheco recibió en 2006 la patente del nuevo fármaco en Estados Unidos, en 2007 la de Europa, y sigue a la espera de la brasileña, solicitada en 2003, como la de Estados Unidos.
El laboratorio paulista pretende ahora disputar la preferencia de un millón setecientos mil hombres que toman medicamentos contra la disfunción eréctil con un medicamento nacional que costará un 30% menos (la versión india del Viagra cuesta el 10% de la original). Con todo, no existen garantías de utilidades fáciles. En el marco de un estudio publicado en 2001 en Research Policy, Basil Achilladelis y Nicholas Antonakis, de la Universidad de Atenas, Grecia, estudiaron el origen y el resultado comercial de 1.736 nuevos medicamentos lanzados entre 1800 y 1990. Verificaron que el 65% de las innovaciones radicales es un éxito comercial, las innovaciones intermedias (me-better, algo así como “copia mejorada”) tienen un desempeño también intermedio y la mayoría de las innovaciones incrementales (me-toos) fracasan comercialmente por no lograr espacios propios en mercados competitivos. Las reales innovaciones analizadas en el marco de ese trabajo se concentraban en cinco países (Estados Unidos, Alemania, Suiza, el Reino Unido y Francia), que responden por el 80% de las novedades que marcan la diferencia.
Otro ganancia de la empresa al hacer el Helleva es el hecho de que se ha convertido así en un modelo para sí misma. “Lo que aprendimos podrá usarse en otros proyectos”, dice Afiune. Según él, la empresa trabaja en el desarrollo de 26 nuevas moléculas, de las cuales 14 son incrementales o me-better, con mejoras con relación a la original, y 12 radicales, incluyendo una contra el infarto. “A la gente de investigación de Cristália le gustan los desafíos, porque son personas que provienen de la universidad”, afirma la farmacóloga Regina Scivoletto, docente jubilada de la USP y presidente del consejo científico de la compañía. A comienzos de este año, la empresa con sede en Itapira (interior de São Paulo) fue una de las ganadoras del Premio Finep de Innovación Tecnológica.
Las lecciones pueden servirles a otras empresas para crear me-toos y alzar vuelo propio para intentar llegar a moléculas originales, afirma Henry Suzuki, director técnico de Incrementha, un laboratorio que reúne los esfuerzos de investigación y desarrollo de dos empresas nacionales, Biolab y Eurofarma. “Existe ahora un esfuerzo para desarrollar una cartera propia, con investigación y desarrollo más consistentes y titularidad de la propiedad intelectual”, dice. Podría también ser una estrategia para desarrollar medicamentos contra enfermedades olvidadas como la malaria, la tuberculosis, la leishmaniasis y la lepra, cuya incidencia es aún elevada en Brasil. “De haber garantías de salida”, dice Pacheco, “puedo producir, sin problemas”.
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