reproducciónLa mejor forma de hacer frente a las enfermedades genéticas para las cuales actualmente no hay cura, tales como las distrofias musculares, puede encontrarse dentro de los propios portadores. Eso sugiere el trabajo de Patricia Arashiro, de la Universidad de São Paulo (USP), que será publicado en la revista PNAS, y que identificó diferencias en la actividad de los genes entre los pacientes con distrofia y en personas que presentan las alteraciones genéticas pero no desarrollan la enfermedad. Según la genetista Mayana Zatz, coordinadora del estudio, el resultado muestra que no todo son células madre en la búsqueda de terapias -hasta ahora las esperanzas se hallaban depositadas en esas células, capaces de regenerar diversos tejidos.
Patricia estudió la distrofia facio-escápulo-humeral (FSH), que afecta una de cada 20 mil personas entre la población caucazoide de todo el mundo y comienza con debilidad en los músculos faciales, lo cual torna difícil besar o cerrar los ojos. Luego la enfermedad progresa afectando los músculos de los hombros, del abdomen, de los brazos y caderas. En algunos casos el paciente acaba confinado en una silla de ruedas y los síntomas pueden acompañarse con depresión, dolores musculares y sensación de cansancio. Lo que llama la atención en la enfermedad es la variabilidad de los cuadros clínicos, incluyendo aún pacientes sin síntomas, pese a presentar el mismo defecto genético. Allí reside el misterio: ¿qué es lo que protege a algunas personas de los efectos nocivos de las alteraciones genéticas? “No poseíamos nada que pudiese explicar esa variabilidad”, comenta Patricia.
Para comprender de dónde provienen estas diferencias en la manifestación de la distrofia, una de las líneas de investigación del Centro de Estudios del Genoma Humano -uno de los 11 Centros de Investigación, Innovación y difusión (Cepids) apoyados por la FAPESP-, Patricia recolectó biopsias musculares de cinco familias afectadas por distrofia FSH. En cada familia ella seleccionó a una persona sin la mutación que causa la afección, otra con la mutación pero carente de síntomas, y una tercera realmente afectada por la distrofia. De ese material extrajo el ácido ribonucleico, el ARN, que indica cuáles son los genes que están activos en el músculo del que se extrajo la muestra. Debido a una exigencia de la Sociedad para la Investigación Facio-escápulo-humeral de Estados Unidos, que financió parte del trabajo, Patricia analizó los niveles de expresión de los genes de los 15 pacientes en el laboratorio del genetista Louis Kunkel en el Children’s Hospital de la Universidad Harvard, en Estados Unidos. En el citado análisis, el nivel de actividad de los genes aparece en diferentes colores en un chip de ARN, tal como se representa en la parte superior de la página.
Variabilidad oculta
“Nuestro estudio es el primero realizado en el mundo que compara el perfil de expresión génica entre portadores sintomáticos y asintomáticos de FSH”, afirma Patricia. Ella encontró un grupo de 11 genes con mayor actividad en los portadores sin síntomas -genes que de alguna forma podrían protegerlos de las manifestaciones clínicas de la enfermedad. Tres de ellos llamaron la atención: son las quimioquinas, unas proteínas que normalmente ayudan a reclutar células del sistema inmunológico en los focos de inflamación. Constituyó una sorpresa, porque hasta entonces ningún trabajo había demostrado que esas quimioquinas fuesen producidas con mayor abundancia en cualquier tipo de distrofia muscular. Todavía el grupo de la USP no sabe cómo esas moléculas interferirían en los síntomas de la enfermedad. “Necesitamos seguir estudiando”, subraya y repite Patricia.
Aparte de sugerir genes candidatos a proteger a los portadores de la mutación que ocasiona la enfermedad, la genetista también halló alteraciones que suministran pistas para entender cómo progresa la FSH. Los pacientes afectados por ese tipo de distrofia que fueron analizados, parecen presentar una deficiente producción de unas moléculas de nombre casi impronunciable -anclas de glicosilfosfatidilinositol- que se unen a proteínas luego de ser producidas dentro de las células y las conducen hacia la membrana celular. “Es posible que esto afecte los mecanismos de señalización entre las células”, explica Patricia. Los resultados aparte indican una posible alteración en la conformación de las histonas, unas proteínas esenciales en el agrupamiento del material genético dentro de las células. Este hallazgo indica una posible fuente de cambios en la expresión de los genes, ya que el modo en que el ADN se encuentra enredado afecta directamente respecto de cuáles partes se hallan expuestas a los mecanismos de transformación de los genes en proteínas. Finalmente, el estudio reveló también que una mayor cantidad de pequeñas moléculas de ARN -las micro-ARNs- parece impedir el normal funcionamiento de los genes que conducen a los síntomas de la distrofia.
Los resultados aún se hallan lejos de otorgar respuestas definitivas. Ellos servirán como base para nuevos estudios que buscarán comprender cómo el cuerpo puede compensar esos defectos genéticos y, a lo mejor, hasta puedan indicar posibilidades terapéuticas. Patricia y Mayana tienen un largo camino por delante, pero con un rumbo prometedor.
Artículo científico
ARASHIRO, P. et al. Transcriptional regulation differs in affected facioscapulohumeral muscular distrophy patients compared to asymptomatic related carriers. PNAS. 2009
