MARIANA SAMPAIOUn diagnóstico difícil realizado en 1998 inquietó al endocrinólogo Magnus Régios Dias da Silva, de la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp), y eso terminó derivando en la detección uno de los factores que predisponen a una forma rara de parálisis: la parálisis periódica tirotóxica hipocalémica, que afecta al 1% de los varones y al 0,1% de las mujeres que sufren hipertiroidismo, que es el aumento anormal de la producción de hormonas de la tiroides, la glándula ubicada en la parte anterior del cuello. En una investigación que demandó 10 años de trabajo y contó con la participación de pacientes de otros cinco países, Magnus halló al menos dos defectos genéticos que, en determinadas situaciones, contribuyen al bloqueo temporal de la contracción de los músculos, y durante minutos u horas, inmovilizan las piernas y los brazos.
Presentados en una serie de artículos científicos, el más importante de ellos publicado este año en Cell, estos hallazgos ayudan a comprender la cadena de reacciones bioquímicas que llevan a los músculos de tiempo en tiempo a dejar de responder a las órdenes voluntarias (concientes) o involuntarias (instintivas) de ejecutar movimientos. La búsqueda de conexiones entre alteraciones en genes, variaciones en los niveles sanguíneos de hormonas y minerales y el surgimiento de las señales físicas de esa parálisis ha producido al menos dos desdoblamientos importantes para los médicos y para aquéllos que padecen este problema.
El primero es que ahora se comprende mejor cómo, cuándo y por qué los portadores de hipertiroidismo pueden sufrir esa pérdida repentina de fuerza y sensibilidad, que por alguna razón desconocida, es más común en las piernas. Las crisis que dejan los músculos flácidos, y a veces sin fuerza para flexionar los dedos del pie, suelen surgir de madrugada, horas después de una actividad física intensa o luego de una comida abundante en masas y dulces. El segundo desdoblamiento es de especial interés para aquéllos que padecen esta forma de complicación del hipertiroidismo.
La constatación de que la misma es producto de la ocurrencia simultánea de un defecto genético y de un trastorno hormonal hará posible un diagnóstico más preciso y un tratamiento más adecuado. Poco conocida entre los médicos de otras especialidades, esta forma de parálisis solamente cede definitivamente cuando se controla la producción de hormonas de la tiroides.
Magnus ha registrado desde 1998 casi 40 casos de este problema en el Hospital São Paulo, vinculado a la Unifesp, y notó que muchos de ellos no recibían la medicación correcta. La mayoría de estas personas ya había pasado por consultas con médicos de otras áreas, en general clínicos generales y psiquiatras, y recibía medicamentos indicados para el tratamiento de otras enfermedades. Como los síntomas del hipertiroidismo muchas veces son sutiles y se les escapan a los médicos, el problema suele confundirse con otra forma de parálisis similar la parálisis periódica hipocalémica familiar, que no involucra alteraciones hormonales o incluso con trastornos psiquiátricos, a ejemplo de la ansiedad o incluso de la histeria, una manifestación física de problemas emocionales estudiada a finales del siglo XIX en Francia por el neurólogo Jean-Martin Charcot, profesor de Freud. Alrededor del 70% de las personas que atendemos en la universidad que padece esa forma de parálisis ya habían sido tratadas con tranquilizantes, cosa que no resuelve el problema, comenta Magnus.
En la guardia
El interés de Magnus en el tema surgió durante su especialización en endocrinología, a finales de los años 1990. En una guardia nocturna, atendió en el Hospital São Paulo, ubicado en la zona sur de la capital paulista, a un motoquero de poco más de 20 años que llegó caminando a la urgencia y buscaba ayuda porque no había logrado levantarse para trabajar ese día. Le contó al médico que, cuando el despertador sonó a la mañana, no pudo salir de la cama porque sus piernas no se movían. Magnus sospechó ante esa historia, toda vez que el muchacho no exhibía ninguna parálisis. Imaginó que fuese una más de aquellas historias de quienes necesitan un certificado médico para justificar una falta al trabajo. Le hizo un rápido examen clínico y lo mandó a casa.
MARIANA SAMPAIOPero el médico se sorprendió cuatro días después al ver, durante otra guardia nocturna, al mismo cadete, otra vez llegando a la urgencia. En esta oportunidad, sentado en un sillón de ruedas debido de otro brote de debilidad que le impedía mantenerse de pie. Un examen más detallado hizo evidente que algo andaba mal. El motoquero exhibía los síntomas típicos del hipertiroidismo: sus ojos parecían un poco saltones, el corazón estaba acelerado y la tiroides había aumentado. El análisis de sangre confirmó que su tiroides estaba produciendo niveles elevados de triiodotironina (T3) y tiroxina (T4), hormonas que controlan la producción y el gasto de energía del cuerpo. Por si fuera poco, durante los brotes de parálisis el nivel sanguíneo de potasio, un elemento químico fundamental para la contracción muscular, se ubicaba por debajo de lo normal.
Los síntomas correspondían a los de una parálisis temporal tirotóxica hipocalémica, que, como su nombre lo indica, es signada por la reducción del nivel sanguíneo de potasio (hipocalemia) y el hipertiroidismo, también llamado de tirotoxicidad. Excepto por un detalle. Este tipo de parálisis, hasta ese momento, había sido descrita en japoneses y chinos. Y el cadete era brasileño, mulato, con una probable mezcla de genes europeos y africanos. En ese entonces nos costaba creer que pudiese aparecer en la población occidental, dice Magnus.
Con los datos en manos, se contactó con el endocrinólogo Rui Maciel, quien durante los años 1980 había descrito un caso similar, y le propuso que investigasen la causa genética del problema, que podría ser más común de lo que se creía. Magnus pensó: si esa complicación se le había escapado en un primer momento, quizá también ya hubiese pasado desapercibida para otros. Consultó con otros endocrinólogos y examinó los casos de parálisis atendidos en el Hospital São Paulo años anteriores. Encontró algunos similares al del motoquero y los convocó a hacerse una nueva evaluación.
Entre 1998 y 2004, Magnus y Maciel reunieron otros 24 casos. De todos ellos, solamente cuatro eran descendientes de japoneses. La mayoría era de origen occidental: 10 eran blancos, ocho mulatos, dos negros y un amerindio, según informaron los investigadores en 2004 en Arquivos Brasileiros de Endocrinologia e Metabologia. Eran evidencias suficientes como para echar por tierra la creencia de que ése era un problema casi exclusivo de japoneses y chinos.
Brasileños y asiáticos
Creo que esta forma de parálisis es más común en la población brasileña que en la europea, comenta Maciel. Estudios realizados por el equipo de Sergio Pena, de Minas Gerais, han demostrado que algunos brasileños tienen rasgos genéticos indígenas. Y se sabe que los indios de América descienden de las poblaciones asiáticas que habrían llegado al continente hace miles de años a través del estrecho de Behring.
Al tiempo que detectaban nuevos casos, Magnus y Maciel dieron inicio a la búsqueda de alteraciones genéticas que explicasen por qué durante las crisis los músculos quedaban flácidos, y para eso entraron en contacto con el neurogenetista Louis Ptácek, de la Universidad de California con sede en São Francisco, experto en la forma hereditaria (no hormonal) de la parálisis. Como los síntomas físicos eran parecidos, era posible que ambas tuviesen alteraciones génicas similares.
Los que padecen la forma hereditaria de la enfermedad suelen exhibir una mutación en alguno de los genes responsables de la formación de poros que permiten la entrada o la salida de sustancias en las células. Esos poros son los canales iónicos que regulan el paso de calcio, el sodio y el potasio, elementos químicos con carga eléctrica positiva (iones) que integran las sales minerales de los alimentos y son responsables de la alteración de la electricidad de las células.
En reposo, las células musculares acumulan en su interior una proporción mayor de iones negativos que positivos. Pero cuando uno se agacha para agarrar un bolígrafo que se le cayó o pisa en unos añicos de vidrio, el sistema nervioso envía señales que hacen que esas células se contraigan. Al recibir la orden, abren los canales de sodio y calcio, que las inundan de iones positivos. Y solamente recuperan al estado inicial una vez que abren los canales que lanzan potasio al exterior y reducen el exceso de cargas positivas.
Desde California, Ptácek solicitó a colaboradores de Francia, China, Tailandia y Singapur que le enviasen muestras de sangre de personas con parálisis asociada al hipertiroidismo. Pero mediante el análisis de los genes no halló en el ADN de los que padecían el problema hormonal las mismas alteraciones que en los que estaban libres del mismo. La respuesta provendría de Brasil. Entre los pacientes de acá, Magnus detectó siete alteraciones en un gen que codifica a una proteína de los canales de potasio. Al analizar la regulación de esos canales por las hormonas tiroideas, notó que dos de éstas hacían que las células produjesen canales defectuosos, que eliminan el potasio más lentamente.
Estos descubrimientos, descritos en Cell, le permitieron al grupo plantear el mecanismo bioquímico que explica la parálisis de las células musculares. Pero solamente las mutaciones no bastan para generar la parálisis, explica Magnus: tiene que haber un episodio que dispare la crisis.
Uno de los disparadores es el nivel de T3, la hormona que regula la actividad del gen responsable de la producción del canal de potasio. Si el gen está alterado y el índice de T3 es alto, se fabrican más canales defectuosos y las células no eliminan el potasio eficazmente. En tanto, el consumo de gran cantidad de carbohidratos retiene potasio por otra razón. En las células, los carbohidratos son convertidos en ATP, el combustible celular, que facilita el cierre de los canales de potasio. Recién ahora, dice Magnus, hemos logrado completar el cuadro.
Los proyectos
1. Detección de mutaciones en los genes de los canales de calcio (CACNL1A3) en pacientes con parálisis periódica tirotóxica hipocalémica (nº 2000/03442-4); Modalidad Beca en el país Doctorado; Coordinador Rui Monteiro de Barros Maciel (becario: Magnus Régios Dias da Silva) EPM/Unifesp; Inversión R$ 75.728,97
2. Laboratorio de sequenciamiento del programa Genoma Humano del Cáncer (nº 1999/03688-4); Modalidad Ayuda a la Investigación Programa Genoma; Coordinador Rui Monteiro de Barros Maciel EPM/ Unifesp; Inversión R$ 282.950,70
Artículo científico
RYAN, D. P.; DIAS DA SILVA; M. R. et al. Mutations in potassium channel Kir2.6 cause sus ceptibility to thyrotoxic hypokalemic periodic paralysis. Cell. v. 140(1), p. 88-98. ene. 2010.
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