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Ciencia

Defensa modulada

Los avances en la lucha contra la leishmaniosis se concentran en el control de la respuesta inmunológica y del insecto transmisor

NÁGILA SECUNDINO E PAULO PIMENTA / FIOCRUZNi bien los microorganismos extraños atraviesan nuestra piel y penetran en nuestro cuerpo, se encuentran con las proteínas, que circulan en la sangre y funcionan como una especie de radar. Ese contacto – a la manera de una hilera de dominó que se derrumba – activa a continuación a otras 30 proteínas, y pone en marcha al sistema de defensas del organismo. Células con funciones específicas llegan al lugar de la invasión y dan inicio al combate, generando una inflamación. Cuanto más intensa es la respuesta, más eficiente y con mayor rapidez es eliminado el enemigo.

Pero esa reacción, en general benéfica, se vuelve nociva cuando es exagerada, ya que al margen de destruir al invasor, afecta a los tejidos del propio cuerpo. Precisamente la hiperactividad de ese mecanismo es la causa de las lesiones en la piel y en las mucosas, características de las formas más comunes de la leishmaniosis tegumentaria, una enfermedad tropical que ha sido detectada en 88 países, y es provocada por el protozoo (un parásito unicelular) Leishmania brasiliensis.

Con base en esta constatación, a la cual arribó 1997, luego de más de diez años de investigación, el equipo del médico Edgar Marcelino de Carvalho Filho, de la Universidad Federal de Bahía (UFBA), propuso alteraciones en el tratamiento de las dos formas más comunes de la leishmaniosis tegumentaria (la cutánea y la mucocutánea), que a lo que todo indica han llevado a que el tratamiento se haga más barato y eficaz, cuando ya ha pasado casi un siglo desde que el médico escocés William Boog Leishman identificara al causante de la enfermedad.

Las nuevas formas de tratamiento consisten en asociar, junto al uso del compuesto tradicionalmente empleado – el antimonial pentavalente, que combate al parásito pero puede ocasionar dolores musculares y alteraciones en los latidos cardíacos -, drogas capaces de controlar el nivel de actividad del sistema de defensas. Este tratamiento, que está siendo aplicado por ahora en forma experimental en casos en los que el antimonial no surte el efecto deseado, ha dado buenos resultados, de acuerdo con los que muestran los estudios recientes del equipo de Bahía.

A estos resultados se le suma otro hallazgo alentador. Un equipo del Centro de Investigaciones René Rachou, de la Fundación Oswaldo Cruz (Fiocruz) de Belo Horizonte, identificó una nueva especie de gusano o verme – aún sin nombre – capaz de matar al mosquito transmisor del parásito Leishmania chagasi , protozoario causante de una forma más grave de la leishmaniosis: la visceral o calazar, que afecta al bazo y al hígado, y puede ser fatal cuando no es tratada.

Si los próximos experimentos y las pruebas de campo tienen éxito, la contaminación de los insectos con ese verme puede convertirse en la primera forma de control biológico del transmisor de la enfermedad, el Lutzomyia longipalpis, hoy en día combatido con pesticidas fuertes, que pueden contaminar el ambiente y ocasionar daños al sistema nervioso central en seres humanos.

Un problema urbano
Evaluados conjuntamente, los trabajos de los equipos de Bahía y Minas Gerais suministran importantes contribuciones para la comprensión y el combate contra esta enfermedad, que desde 1980 se propaga por todas las regiones de Brasil, según informa la Fundación Nacional de Salud (Funasa). Con la devastación de áreas de selvas y la migración de la población rural hacia los centros urbanos, tanto la leishmaniosis tegumentaria como la visceral están dejando de ser exclusivamente silvestres y están llegando a la periferia de las medianas y grandes ciudades.

Entre 1980 y 2001, la Funasa registró 760 mil casos de leishmaniosis tegumentaria, afección que ya está presente en un 41% de los 5.561 municipios brasileños, particularmente en las regiones nordeste, norte y centro-oeste del país. En dicho período se detectaran 47 mil casos de la forma visceral, sobre todo en Belo Horizonte, Minas Gerais; Natal, Río Grande do Norte; Teresina, Piauí; Fortaleza, Ceará y São Luís, en Maranhão.

Pese a que enfermedad no ha llegado a la ciudad de São Paulo, su incidencia en el estado que lleva el mismo nombre ha ido en aumento desde que se registraron los primeros casos en la región noroeste en 1999, de acuerdo con el epidemiólogo Luiz Jancintho da Silva, superintendente del órgano de control de endemias del estado: la Sucen. En una franja que va de Baurú al sur del estado Mato Grosso do Sul, las autoridades sanitarias han registrado 98 casos de leishmaniosis visceral en humanos (con 11 muertes) entre 1999 y 2002, y 9,3 mil casos en perros (5,1 mil solamente en la cuidad de Araçatuba). Según Silva, la Sucen está probando el uso de collares con insecticida como alternativa a la eliminación de los canes.

Tratamiento
Carvalho, de la UFBA, un especialista en inmunología de parásitos, como la leishmania, empezó a sospechar que la causa de las lesiones de la leishmaniosis cutánea y mucocutánea fuera una respuesta excesiva del sistema de defensa – y no una actividad por debajo de lo normal, como se creía – en 1986, al examinar a habitantes del pueblo rural de Corte de Pedra, en el municipio de Presidente Tancredo Neves. Situada 280 kilómetros al sur de Salvador, ésa es una de las zonas con mayor número de casos de leishmaniosis tegumentaria en Bahía. Cada año surgen mil casos de la forma cutánea – que causa impresionantes heridas en la piel, en número y tamaños variados (que van de lesiones similares a un grano a ulceraciones) – y 30 de la mucocutánea – que destruye la mucosa y los cartílagos de la nariz, la boca y la garganta, y en casos extremos puede ocasionar la muerte por asfixia.

Al comparar la respuesta inmunológica de personas afectadas por la leishmaniosis cutánea con la de los portadores de la versión mucocutánea, Carvalho notó algo anormal: en la sangre de los individuos afectados por la forma cutánea, la más benigna, los niveles de citocinas (un tipo de proteínas) actuando contra el protozoario eran más bajos que los de las personas que habían contraído la forma más agresiva, es decir, lo opuesto a los esperado. Era el primer signo de que quizás la respuesta inmune más fuerte fuese la causa de las lesiones más graves.

Es lo contrario que lo que se verifica en una tercera forma de la leishmaniosis tegumentaria, la difusa, y en la leishmaniosis visceral, en la cual el cuerpo prácticamente no produce respuesta inmunológica alguna contra el protozoo. Otro indicio de que los investigadores bahianos estaba en la senda correcta surgiría tan solo algunos años más tarde. Al examinar a individuos portadores de la forma cutánea y mucocutánea de la enfermedad en Corte de Pedra, el equipo de Carvalho decidió analizar muestras de tejido extraídas de las lesiones, en lugar de testear la sangre.

Para sorpresa de todos, las heridas estaban libres de protozoarios. Pero las lesiones evidenciaban una elevada cantidad de dos proteínas fundamentales para la defensa del organismo: el interferón gama y el factor de necrosis tumoral alfa. El interferón gama funciona como un señalador químico, y activa a las células denominadas macrófagos, que a su vez combaten al protozoario invasor, liberando el factor de necrosis tumoral alfa. Los índices elevados de ambas en las heridas indican que el sistema inmune se encuentra en un nivel de actividad mayor que el normal.

Cuatro años más tarde, en 1996, en este caso en la ciudad de Santo Amaro, ubicada a 80 kilómetros al norte de Salvador, los investigadores encontraron individuos que habían sido contaminados con la Leishmania brasiliensis, pero que no habían desarrollado la enfermedad. Realizaron pruebas para detectar el nivel de factor de necrosis tumoral y de interferón gama, producido por otras células del sistema de defensa. Al comparar los resultados de los individuos que no presentaban síntomas de la leishmaniosis con los de los portadores de la forma cutánea y la mucocutánea, el equipo notó que aquéllos que no tenían las heridas de la leishmaniosis presentaban una respuesta inmune cinco veces menor que la de las personas con leishmaniosis cutánea, y 30 veces inferior a la de aquéllos que padecían la forma mucocutánea.

En el primer grupo, la actividad del sistema de defensa aumentaba temporalmente, pero disminuía 30 días después de contraer la infección, mientras que en los otros dos grupos permanecía elevada. Con este resultado, Carvalho echaba por tierra, al menos en los casos de leishmaniosis cutánea y mucocutânea, la idea de que la acción más intensa de los mecanismos de combate contra el parásito fuera lo más deseable.

“Observamos que la respuesta inmune más baja era suficiente para combatir al protozoo”, comenta el investigador, que coordina el sector de inmunología del Hospital Universitario Edgar Santos de la UFBA. A partir de allí, el grupo bahiano decidió intentar controlar – o, como dicen los médicos, modular – esa respuesta. En el caso de la leshimaniosis cutánea, logró regularla adicionando al tratamiento tradicional un compuesto llamado factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF, por su sigla en inglés) – una proteína que estimula la producción de células de defensa y también es capaz de controlar la respuesta inmune.

Cicatrización más rápida
Para verificar la eficacia de este tratamiento, trataron a diez personas afectadas por la forma cutánea de la dolencia con antimonial e inyecciones de GM-CSF en las heridas, y a otros diez voluntarios, con antimonial y una solución inocua. Los resultados mostraron que el tratamiento alternativo redujo el tiempo promedio de cicatrización de las lesiones de 110 días a apenas 40 días, tal como muestra un trabajo publicado en el Journal of Infectious Diseases de octubre de 1999, llevado a cabo conjuntamente con investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad Cornell, de Estados Unidos.

En un estudio similar, pero aún no concluido, los investigadores bahianos reemplazaron las inyecciones por la aplicación de GM-CSF directamente sobre las heridas en la piel. Los datos preliminares indican nuevamente que el uso del modulador del sistema inmune es más eficaz. Las heridas de siete de los diez individuos tratados con antimonial y GM-CSF cicatrizaron en 50 días, mientras que en igual tiempo se verificó la cicatrización en tan solo en una de las personas que utilizaron el remedio habitual, a base de antimonio.

Los resultados parecieron ser tan halagüeños que el equipo de la UFBA se abocó a un reto mayor: utilizar este tratamiento en personas que continuaban presentando lesiones en la piel, pues no responden al antimonial -el remedio no funciona en entre el 10% y el 15% de los casos de leishmaniosis cutánea. Los investigadores trataron a diez portadores de leishmaniosis con antimonial pentavalente juntamente con la aplicación tópica del factor estimulante.

Alrededor de 60 días más tarde, ninguno de éstos presentaba ya heridas. Según Carvalho, el resultado sorprendió tanto que se lo está aplicando en forma experimental en pacientes que resisten al tratamiento convencional. Pero para que se convierta en el tratamiento estándar se deben efectuar aún más análisis y es necesaria la aprobación del Ministerio de Salud. Pero existe una ventaja adicional: la asociación del GM-CSF ha reducido el costo del tratamiento de la leishmaniosis cutánea resistente al antimonial a 300 reales. Hasta hace muy poco, la alternativa era la droga anfotericina B, que cuesta 2.500 reales y es más tóxica: puede causar insuficiencia renal y alteraciones cardíacas.

Como la forma mucocutánea de la enfermedad – en la cual se registran lesiones en las mucosas y cartílagos – hace imposible la aplicación de inyecciones de GM-CSF, el equipo de la UFBA intentó con pentoxifilina, un medicamento utilizado en el tratamiento de complicaciones de la hanseníasis, que controla la producción del factor de necrosis tumoral, una proteína que el organismo de esos individuos produce en exceso para combatir al protozoo. Los científicos trataron a diez portadores de la forma mucocutánea, cuyas heridas no habían cicatrizado con el antimonial. A la aplicación de ese remedio añadieron tres dosis diarias de pentoxifilina durante un mes, y entonces las lesiones del 90% de ellos cicatrizaron en 90 días, de acuerdo con un artículo publicado en 2001 en American Journal of Tropical Medicine and Hygiene .

Otro trabajo, aún en fase de conclusión, apunta que el uso de antimonial y pentoxifilina elimina la falla en el tratamiento, que es del 42% cuando se utiliza únicamente el primer medicamento. Con base en los resultados de estas investigaciones, Carvalho cree que será posible incluso eliminar el empleo del antimonial y tratar la leishmaniosis cutánea y mucocutánea solamente con moduladores del sistema inmune, lo que reduciría los efectos colaterales del tratamiento convencional. “En la gran mayoría de los casos, el organismo no elimina completamente a los parásitos, pero aprende a convivir con una pequeña cantidad de ellos”, afirma Carvalho.

Gusano
En el Centro de Investigación René Rachou de la Fiocruz, los biólogos Paulo Pimenta y Nágila Secundino están llevando adelante un trabajo complementario: investigan la capacidad de los mosquitos para transmitir la leishmania – y otros parásitos – a los seres humanos. En dicha institución, hace cinco años, el equipo de Minas Gerias observó que una aparente secuencia de sucesos desafortunados originaba un importante descubrimiento, capaz de auxiliar en el combate contra la forma más grave – y menos común – de la leishmaniosis: la visceral, transmitida en Brasil por el llamado mosquito paja (Lutzomyia longipalpis).

En 1999, Pimenta y Nágila intentaron infructuosamente crear las primeras colonias de L. longipalpis en laboratorio. Tres o cuatro meses después de la captura, efectivizada en la Gruta da Lapinha (en Lagoa Santa, a 35 kilómetros de la capital de Minas Gerais), por algún motivo, los insectos morían, antes de que el equipo lograse concluir los experimentos. Recién hallaron la causa de la muerte de los mosquitos al disecarlos y analizarlos en el microscopio: tenían el abdomen repleto de vermes o gusanos de cuerpo cilíndrico (nematodos), de alrededor de 1 milímetro de longitud en su fase adulta. Era un caso muy raro de contaminación con vermes capaces de matar flebotominos, la familia a la cual pertenece el Lutzomyia longipalpis .

El análisis de la forma y del ciclo de vida del verme permitió descubrir el orden al cual pertenecen (Rhabditida) y la familia (Steinernematidae), tal cual lo describen los investigadores en el Journal of Invertebrate Pathology de junio de 2002. Actualmente éstos intentan determinar la especie del verme que mata al transmisor de la leishmaniosis visceral al proliferar en su abdomen e impedir que el insecto se alimente adecuadamente.

El análisis de los mosquitos demostró que en la naturaleza tan solo el 0,5% de éstos contiene el gusano. Pero cuando se los cría en laboratorio, la contaminación es más rápida y la mitad de los mosquitos porta al gusano en cuatro meses – el nivel de infestación afecta a toda la colonia pasado un año, un hecho que torna al nematodo candidato para su uso en el control biológico del transmisor de la leishmaniosis visceral. Una de las ventajas, según Pimenta, es que este gusano parece contaminar únicamente a los flebotominos.Pimenta y Nágila pretenden ahora ver si el gusano infecta a otras especies del género Lutzomyia , que transmiten la leishmaniosis tegumentaria, y si los insectos contaminados en laboratorio propagan los gusanos hacia otros mosquitos al soltárselos en la naturaleza.

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