Daniel KondoInvestigaciones recientes señalan que la pérdida de la capacidad para regular adecuadamente los procesos inflamatorios, desencadenados por diferentes formas de estrés físico o mental, podría constituir uno de los factores asociados con el surgimiento y la prolongación de un cuadro de depresión en ciertos individuos. También existen indicios preliminares de que los pacientes cuya sangre presenta altos índices de proteínas ligadas a la activación excesiva del sistema inmunológico responden de manera menos adecuada ‒cuando responden‒ a los medicamentos administrados habitualmente para tratar este problema psiquiátrico. Los factores enumerados como posibles causas de la desregulación del sistema inmunológico van desde los conocidos eventos traumáticos, tales como el fallecimiento de un pariente cercano o la noticia de una grave enfermedad, hasta los hábitos relacionados con el estilo de vida, como en el caso de la falta de ejercicios físicos o la obesidad.
En un trabajo publicado en enero de este año en la revista Translational Psychiatry, el equipo de la bioquímica brasileña Livia A. Carvalho, del Departamento de Epidemiología y Salud Pública del University College London (UCL), constató que 44 de los 47 genes relacionados con la respuesta antiinflamatoria presentaban un patrón elevado de activación en el tipo más común de los leucocitos, los glóbulos blancos de defensa del organismo, en pacientes con depresión severa que no tomaban medicamentos. Dos de los genes asociados con los receptores de glucocorticoides (cortisol), hormonas importantes para regular el funcionamiento del sistema inmunológico y la respuesta al estrés, se mostraron poco activos en los pacientes con problemas psiquiátricos. El estudio comparó la expresión de los genes en 47 individuos con depresión y 42 sanos. “Es posible que alrededor del 30% de los casos de depresión se encuentren asociados con procesos que involucran pequeñas inflamaciones crónicas”, dice Carvalho. Esa inflamación puede alterar el estado mental de algunas personas más susceptibles porque provocan, entre otras alteraciones, modificaciones en la producción de neurotransmisores, tales como la serotonina, importantes para el bienestar cerebral.
Otro artículo reciente de la investigadora sugiere que algunos individuos con su sistema inflamatorio excesivamente activado obtienen escasos beneficios con el uso de antidepresivos. Ella y otros colegas ingleses midieron los niveles de cortisol y de varios tipos de citosinas ‒pequeñas proteínas que estimulan o inhiben la respuesta inflamatoria del organismo‒ en la sangre de 19 pacientes con depresión que no obtenían grandes beneficios con el tratamiento médico y en 21 personas sin problemas psiquiátricos. Los resultados del trabajo, que llegó a las páginas del Journal of Affective Disorders a finales de 2012, indican que los individuos permanentemente deprimidos presentan concentraciones más elevadas de cortisol y de citosinas que estimulan la respuesta del sistema inmunológico. Tal vez sea por eso, dice Carvalho, que los antidepresivos resulten poco eficaces para aliviar los síntomas de la depresión en ciertos individuos.
Kerry Hyndman/ Gettyimages Dieta mediterránea: frutas, legumbres y aceite en un test contra la inflamaciónKerry Hyndman/ Gettyimages
El grupo de la brasileña radicada en Londres es uno de los que más ha investigado si la inflamación es uno de los mecanismos por los cuales el estrés psicológico desencadena diversos tipos de enfermedades, tales como depresión, problemas cardiovasculares y procesos relacionados con el envejecimiento precoz. Pero obviamente no es el único. El eje principal de los trabajos de Daniel Martins de Souza, del Departamento de Bioquímica del Instituto de Biología de la Universidad de Campinas (IB-Unicamp) es la esquizofrenia, pero algunos de sus estudios más recientes del proteoma (el conjunto de proteínas producido por un organismo) se enfocaron en la depresión. Esos trabajos también sugieren que moléculas fundamentales en los procesos inflamatorios parecen cumplir un rol importante para regular la eficacia de los medicamentos contra la depresión.
En un artículo publicado en febrero de este año en el periódico Biological Psychiatry, De Souza revela que dos proteínas, las integrinas (fundamentales para la respuesta inflamatoria) y las RAS (producidas por un gen asociado con ciertos tipos de cáncer) presentaron niveles más elevados en pacientes con depresión que no mejoraron luego de haber sido tratados con antidepresivos que en individuos que se beneficiaron con el uso de los medicamentos. “Estamos buscando marcadores biológicos que puedan indicar si el paciente responderá o no al tratamiento”, afirma De Souza, quien retornó a Brasil al inicio de 2014 luego de haber trabajado durante dos años en el Departamento de Psiquiatría de la Ludwig Maximilians Universität (LMU) y también como colaborador en el Instituto Max Planck de Psiquiatría, ambos en Múnich.
En el trabajo se analizaron las concentraciones de 1.919 proteínas presentes en los leucocitos de 20 pacientes con depresión crónica que participaban en un estudio en el que intervinieron las instituciones alemanas. Los niveles de las moléculas se midieron en el momento en que los pacientes ingresaron en el hospital de la universidad y luego de haber recibido antidepresivos durante seis semanas. Alrededor de 30 proteínas presentaron niveles distintos, antes y después de que los pacientes comenzaran a ser medicados. Entre las personas que tuvieron una mejoría en su condición psiquiátrica con la medicación, los investigadores comprobaron que la concentración de la mayoría de las proteínas disminuyó luego de 42 días de tratamiento. En los individuos que no respondieron al tratamiento con antidepresivos ocurrió lo opuesto. En esos pacientes, los niveles de las proteínas crecieron. “Nuestros datos sugieren que los antidepresivos inciden en procesos biológicos similares tanto en los pacientes que responden como en los que no lo hacen ante el tratamiento, pero en sentidos opuestos”, dice De Souza, quien avanza en un proyecto de Joven Investigador financiado por la FAPESP en el área de neuroproteómica y enfermedades psiquiátricas.
Más allá de la comprensión del papel de los procesos inflamatorios como desencadenantes de la depresión, trabajos como los de Carvalho, De Souza y otros investigadores también tienen como meta encontrar marcadores moleculares que indiquen si un individuo deprimido tiende a mejorar si toma antidepresivos. “Lo ideal era contar con un test de sangre que revelase si el paciente reaccionaría con el tratamiento”, dice Carvalho, quien desde 2008 estudia si las citosinas inflamatorias, como por ejemplo la interleucina 6, pueden ser ese marcador. Estudios realizados en el UCL indican que esa sustancia, que se produce en situaciones de peligro y de estrés y que es capaz de alterar el funcionamiento del cerebro, registra niveles elevados en los pacientes con depresión. “Algunos trabajos sugieren incluso que la interleucina 6 podría ser útil para prever quién desarrollará cuadros de depresión en el futuro”, afirma la investigadora.
Otra molécula que puede ser de utilidad para anticipar la eficacia del uso de antidepresivos es el fibrinógeno, una proteína fundamental para la coagulación de la sangre. Un estudio reciente de De Souza, también efectuado mientras estaba en Alemania, detectó concentraciones más elevadas de esa proteína en pacientes que no respondieron al tratamiento que en aquéllos que sí lo hicieron. “Hallamos un candidato a marcador para la respuesta al uso de antidepresivos”, informa De Souza. “Como dos tercios de los pacientes no responden a los primeros intentos de tratamiento, lo mejor sería identificar a los que poseen altos niveles de fibrinógenos y plantear terapias alternativas”. Si una respuesta inmunológica exacerbada puede ser una de las causas de los desórdenes psiquiátricos, combatir la inflamación podría ser un abordaje complementario al suministro de antidepresivos. Por eso hay estudios que incluso ensayan con el empleo de la aspirina o con dietas antiinflamatorias, como es la mediterránea (rica en vegetales, frutas, aceite y escasas carnes rojas), como terapias adicionales contra la depresión.
ASIEKA/ SCIENCE PHOTO LIBRARYCristales de serotonina: la inflamación puede alterar la producción de neurotransmisoresASIEKA/ SCIENCE PHOTO LIBRARY
Estrés, sueño y envejecimiento
Una de las ventajas de los trabajos de Carvalho en Inglaterra es que cuenta con un grupo de más de 10 mil individuos de mediana edad y ancianos cuyo estado de salud, psíquica inclusive, está siendo estudiado por investigadores del University College London. Se trata del estudio epidemiológico Whitehall II. Ese contingente de hombres y mujeres, cuyas edades oscilaban entre 35 y 55 años al comienzo del estudio, aportó subgrupos de pacientes que le permitieron a la investigadora brasileña y a sus colegas ingleses realizar una serie de estudios relacionando estrés e inflamación con la depresión, así como también con otras enfermedades.
Uno de esos trabajos recientes, publicado en marzo de este año en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), revela que los varones sanos, con edades comprendidas entre 54 y 76 años, sometidos a estrés psicológico continuo ‒con pocos amigos, pesimistas frente a la vida y con personalidad agresiva‒ presentan telómeros menores y producen una forma menos funcional de la enzima que repara esa estructura celular. La reducción del tamaño de los telómeros, que protegen los extremos de los cromosomas, se interpreta como un indicador del proceso de envejecimiento celular. Los telómeros menores son un síntoma de degradación biológica. “El estrés psicológico parece acelerar el proceso de envejecimiento, en parte, porque desencadena una inflamación crónica”, sostiene Carvalho. Hace dos años, en otro artículo en el mismo periódico, Carvalho y sus colegas ya habían revelado que los varones que dormían cinco o menos horas por día presentaban telómeros un 6% menores que los registrados en los que tenían siete horas diarias de sueño. En ambos trabajos, las alteraciones en los telómeros no se hallaron en las mujeres que participaron en los estudios. Eso tal vez se deba al hecho de que las mujeres, a causa de sus peculiaridades hormonales, responden al estrés en forma diferente a la de los varones.
Gran parte de los trabajos que relacionan depresión con diferentes formas de inflamación se realiza con adultos de mediana edad o ancianos. Carvalho se asoció recientemente con grupos de investigación de universidades brasileñas para estudiar ese tema en poblaciones más jóvenes y con distinto perfil. El equipo de la pediatra Heloisa Bettiol, docente de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto de la Universidad de São Paulo, midió los niveles de 42 citosinas, relacionadas con el proceso inflamatorio, en un grupo de 1.400 gestantes que ya venían siendo estudiadas por los investigadores de la universidad. Uno de los objetivos consiste en en comprobar si las madres con altos índices de proteínas inflamatorias serían más propensas a padecer depresión durante el embarazo o después del parto. “Todavía estamos confeccionando tablas con los registros y a la brevedad tendremos datos sobre ese tema”, dice Bettiol.
La profesora Kênia Mara Baiocchi de Carvalho, de la Universidad de Brasilia (UnB), aprovechó los trabajos regionales llevados a cabo mediante un gran estudio nacional sobre la salud de los adolescentes con 12 a 17 años, el proyecto Erica, para analizar la presencia de proteínas relacionadas con la inflamación en la sangre de 1.400 jóvenes de la Capital Federal. “No empleamos un test para evaluar si sufrían depresión, pero algunas preguntas presentes en el estudio pueden brindarnos una idea acerca del estrés psicológico al que podrían hallarse sometidos los adolescentes”, dice Baiocchi. Tal como en el caso de Bettiol, los datos aún se encuentran en fase de análisis. Pero, si todo sale bien, se divulgará nueva información sobre posibles conexiones entre estrés e inflamación y depresión en la población brasileña.
Proyecto
Desarrollo de un test predictivo para una medicación exitosa y comprensión de las bases moleculares de la esquizofrenia a través de la proteómica (nº 13/08711-3); Modalidad Programa Joven Investigador; Investigador responsable Daniel Martins de Souza (IB-Unicamp); Inversión R$ 926.108,49 (FAPESP).
Artículos científicos
CARVALHO, L.A. et al. Inflammatory activation is associated with a reduced glucocorticoid receptor alpha/ beta expression ratio in monocytes of inpatients with melancholic major depressive disorder. Translational Psychiatry. 14 ene. 2014.
SOUZA, D.M. et al. Blood mononuclear cell proteome suggests integrin and ras signaling as critical pathways for antidepressant treatment response. Biological Psychiatry. 6 feb. 2014.
