Luciana Pinato/ UnespAcción antiinflamatoria: en el cerebelo de una rata, astrocitos (en amarillo), microglias y neuronas (en verde) producen melatonina ante señales de daño celularLuciana Pinato/ Unesp
En las últimas semanas del pasado mes de marzo, los días se extendieron más allá de lo normal en el laboratorio de la farmacóloga Regina Markus, en la Universidad de São Paulo (USP). Al frente de un equipo integrado por 12 personas, la investigadora llegaba a la universidad muy temprano por la mañana y volvía a su casa sólo a la noche, muy tarde. “Estoy trabajando las 24 horas”, escribió en un e-mail enviado el día 24 a las 2:46, de madrugada. Ese mismo día, horas después, en una conversación telefónica, comentó que, durante esas etapas de trabajo más intensas, ella estaba acostumbrada a pasarse días casi sin dormir, apenas dormitando estratégicamente. Toda esa prisa apuntaba a concluir la redacción de ocho artículos que muestran una posible conexión entre la inflamación leve y persistente observada en la obesidad y en algunos casos de cáncer y la desactivación de la glándula pineal, ubicada en la región central del cerebro y que es la principal fuente de melatonina del organismo.
En el correo electrónico que envió, Markus llamaba la atención al respecto de un trabajo que mandaba adjunto. Una semana antes, ella y su equipo habían publicado en Faseb Journal las primeras evidencias de que los oligómeros beta-amiloides, compuestos tóxicos que se acumulan en el cerebro en los estadios iniciales de la enfermedad de Alzheimer, alteran el funcionamiento de la glándula pineal y bloquean la síntesis de melatonina. Esta hormona, producida por casi todos los seres vivos y que posee múltiples funciones, ajusta el ritmo de fenómenos fisiológicos tales como el sueño, el hambre y la temperatura corporal. A finales de la década de 1990, el investigador italiano Salvatore Cuzzocrea, de la Universidad de Mesina, demostró también que la melatonina funciona como un importante agente antiinflamatorio. Desde entonces, Markus y su equipo trabajan con miras a comprender mejor cómo afecta la producción de esta hormona la inflamación y de qué modo influyen a su vez sobre la inflamación las variaciones en la secreción de melatonina. El objetivo del grupo consiste en identificar blancos específicos sobre los cuales compuestos ya existentes, o que serían desarrollados, puedan actuar y evitar los daños indeseables de la inflamación persistente.
Con el estudio publicado en Faseb Journal, el grupo de Markus parece haber arribado a una posible explicación de los efectos limitados de uno de los pocos tipos de medicamentos –los compuestos anticolinesterásicos, tales como la rivastigmina y la galantamina– disponibles contra el Alzheimer. También puede haber abierto un nuevo camino hacia el desarrollo de fármacos que, administrados en asociación con los anticolinesterásicos, quizá logren mejorar el desempeño de éstos y permitir la administración de dosis más bajas, reduciendo así los efectos colaterales.
Erika Cecon, bióloga del equipo de Markus, realizó una serie de experimentos con ratas, intentando simular la inflamación causada por los oligómeros beta-amiloides en el Alzheimer. Primeramente inyectó una pequeña dosis de oligómeros en una de las cámaras del cerebro de los roedores, y luego analizó qué sucedía tanto a nivel molecular como a nivel celular.
En la glándula pineal, los oligómeros se adhirieron a una molécula de la superficie de las células llamadas toll-like receptor 4 (TLR-4), especializadas en detectar señales de daños o de peligro, tales como la presencia de fragmentos de células muertas y de fragmentos de microorganismos invasores. Una vez activado, ese receptor desencadenó una secuencia de reacciones químicas que cesó la síntesis de la hormona en las células productoras de melatonina (pinealocitos). El grupo ya había observado un efecto similar al provocar una inflamación cerebral en roedores empleando lipopolisacáridos (LPS), moléculas de la pared de bacterias. “Estudios internacionales sugieren que las personas que padecen la enfermedad de Alzheimer no producen melatonina”, comenta Markus.
La disminución inicial de los niveles de melatonina es deseable e incluso resulta fundamental para que determinadas células del sistema de defensa se dirijan al local dañado, destruyan a las células muertas o a los microorganismos invasores y después eliminen los restos, en lo que constituye una especie de limpieza celular. Pero, si la misma se prolonga, se vuelve perjudicial, pues empieza a destruir también tejidos sanos.
En el sistema nervioso central, la disminución de los niveles de melatonina deja vulnerables a las células. En 2013, Luciana Pinato y Markus demostraron que la baja de la melatonina destruyó neuronas en diferentes regiones del cerebro. Sólo se salvaron las neuronas del cerebelo, un órgano asociado con el control de los movimientos que, por razones desconocidas, cuenta con producción local de la hormona.
Sin ésta, se produce también otro efecto en el tejido cerebral. Las neuronas, células que transmiten y almacenan información, dejan de expresar en su superficie los receptores sobre los cuales actúan los anticolinesterásicos, los medicamentos contra el Alzheimer, según observó el grupo de Markus en colaboración con el investigador francés Ralf Jockers. “La restauración de los niveles de melatonina en el sistema circulatorio y la recuperación de la función de los receptores de melatonina pueden tener un valor terapéutico, especialmente mediante la administración de melatonina en los estadios avanzados del Alzheimer”, escribieron en Faseb Journal. Resta aún comprobar este efecto en humanos.
Proyecto
Eje inmune-pineal: integración de la biología del tiempo en condiciones fisiológicas, fisiopatológicas y patológicas (nº 2013/ 13.691-1); Modalidad Proyecto Temático; Investigadora responsable Regina Pekelmann Markus (IB/USP); Inversión R$ 1.833.122,85 (FAPESP – para todo el proyecto)
Artículos científicos
CECON, E. et al. Amiloid peptide directly impairs pineal gland melatonin synthesis and melatonin receptor signaling through the ERK pathway. Faseb Journal. 10 mar. 2015.
PINATO, L. et al. Selective protection of the cerebellum against intracerebroventricular LPS is mediated by local melatonin synthesis. Brain Structure and Function. 22 dic. 2013.
CECON, E. y MARKUS, R.P. Relevance of the chronobiological and non-chronobiological actions of melatonin for enhancing therapeutic efficacy in neurodegenerative disorders. Recent Patents on Endocrine, Metabolic & Immune Drug Discovery. v. 5, p. 91-9. 2011.
