HÉLIO DE ALMEIDAEn experimentos realizados en animales, algunos medicamentos empleados para tratar la ansiedad en seres humanos retardaron el combate contra las infecciones. Algunos antidepresivos, incluso la fluoxetina, uno de los más usados en el mundo, presentaron efectos similares y debilitaron las defensas del organismo contra virus y bacterias, mientras que un antipsicótico, el haloperidol, empleado en el tratamiento de la esquizofrenia, activó células de defensa, aun cuando no hubiera ningún problema inminente por resolver. Medicamentos planeados para actuar en el sistema nervioso actúan también sobre el sistema inmunológico, pero no se trata de una relación de mano única: los estímulos sobre el sistema inmunológico también pueden tener reflejos sobre el sistema nervioso, en un juego de interferencias recíprocas en que, ora uno, ora otro asume el comando del organismo. Las conclusiones de estos estudios, realizados en Brasil y en otros países, no pueden sin embargo aplicarse de manera directa e inmediata la realidad humana, por falta de estudios amplios que asocien el uso de medicamentos contra trastornos mentales a una eventual mayor incidencia de infecciones e incluso del cáncer. En términos prácticos, al menos por ahora, las personas que toman antidepresivos en Brasil (alrededor de 17 millones) o ansiolíticos (20 millones) no deben pensar en cambiar de tratamiento.
En mayo del año pasado, la médica veterinaria Monica Sakai confirmó un efecto adicional del diazepam, un medicamento bastante usado para contener la ansiedad. En uno de los experimentos que realizó en la Universidad McGill, en Montreal, Canadá, como parte de su doctorado en la Universidad de São Paulo (USP), Sakai notó que el diazepam se ligaba a proteínas específicas (receptores) del núcleo de las células del tumor de Ehrlich, un tumor experimental de ratones similar a los de mama y próstata en seres humanos. Esa afinidad indicó dos cosas: la primera es que los medicamentos de ese grupo, los benzodiazepínicos, podrían favorecer el desarrollo de ese tipo de tumor; la segunda es que esa ligazón, “si bien es indeseable a primera vista, abre amplias oportunidades para la búsqueda de medicamentos que se conecten a esos mismos receptores, pero que combatan el tumor”, afirma el médico veterinario de la USP João Palermo-Neto, coordinador de la investigación, realizada en colaboración con Vassilios Papadopoulos, de la Universidad McGill. Según Palermo-Neto, esos efectos sobre el tumor de Ehrlich fueron notados con una dosificación de medicamento equivalente a la usada para tratar la ansiedad en seres humanos.
“Como psiquiatra, no veo implicaciones clínicas inmediatas”, dice Luiz Dratcu, médico brasileño y especialista jefe de la división de psiquiatría del Guy’s Hospital, en Londres, uno de los principales hospitales de enseñanza del servicio de salud pública británico. Dratcu sugiere mucha cautela con las extrapolaciones de los resultados obtenidos en laboratorio para los seres humanos. Su argumento es que no existen registros de casos de cáncer o de infecciones asociados al uso de benzodiazepínicos, recetados a millones en el mundo desde hace más de 50 años, en dosis variables y frecuentemente durante largos períodos. “Prescritos correctamente, los benzodiazepínicos y los antidepresivos son drogas seguras”, dice. “Si realmente existiera una asociación crítica entre esas drogas y el desarrollo de tumores, ya habría emergido”. El psiquiatra Jair Mari, profesor de la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp), sugiera la realización de estudios epidemiológicos amplios para verificar si realmente lo que se observó en ratones sucede también con seres humanos.
Los estudios que examinan los posibles impactos de los medicamentos contra trastornos mentales más allá del sistema nervioso son todavía raros, principalmente en Brasil. El grupo de psiconeuroinmunología de la Universidad Estadual de Londrina (UEL), Paraná, evaluó posibles alteraciones del sistema inmunológico y del sistema endocrino de 34 personas sanas y 40 portadoras de depresión que tomaban antidepresivos y eran atendidas en el ambulatorio del hospital de la universidad. Una de las conclusiones: “Personas con depresión severa pueden presentar alteraciones en la producción de hormonas como el cortisol y en la respuesta inflamatoria”, afirma Edna Reiche, farmacéutica y bioquímica y una de las autoras de este trabajo, publicado en 2002 en Brazilian Journal of Medical and Biological Research.
Aún no está claro si estas alteraciones son producto del uso de antidepresivos, pero las implicaciones de estos fenómenos pueden ser amplias. “Las células de defensa se multiplican más intensamente y las células de tumores incipientes, en especial de tejidos inflamados, pueden camuflarse más fácilmente”. Según ella, esa inflamación intensa y a veces crónica puede dejar al organismo más vulnerable al cáncer, a enfermedades cardíacas y autoinmunes de origen inflamatorio como la artritis reumatoide, principalmente si se suman a una predisposición genética y a factores ambientales desfavorables.
No solamente los medicamentos pueden minar la resistencia a enfermedades. El estrés emocional intenso también puede desregular las respuestas del sistema inmunológico y contribuir al desarrollo del cáncer, plantearon Edna y las otras dos cofundadoras del grupo de psiconeuroinmunología de la UEL, la psiquiatra Sandra Vargas Nunes y la biomédica Helena Morimoto, en Lancet Oncology, en 2004. Ahora, un grupo de la University College London confirma la relación directa entre estrés psicosocial y la mayor incidencia, la disminución de la sobrevida y el incremento de la mortalidad de personas con cáncer luego de analizar 414 estudios que investigaban esa interacción. En ese trabajo, publicado en Nature Oncology en 2008, la depresión, examinada aisladamente, aumentó la incidencia en un 29% y la mortalidad en un 34%. De manera general, los efectos varían de acuerdo con la intensidad del estrés y el tipo de cáncer y del temperamento de cada persona. Claudius Galeno, un médico de la Roma Antigua, ya había observado hace casi dos mil años que mujeres en ese entonces calificadas como melancólicas -actualmente como deprimidas- eran más susceptibles a padecer tumores de mama que las de temperamento extrovertido, a la sazón llamadas sanguíneas.
Quien ha pasado por una gripe fuerte sabe de esas interferencias recíprocas entre los sistemas nervioso, hormonal e inmunológico, pues siente no solamente el cuerpo pesado, sino también una depresión emocional pasajera -en ese caso, o sistema de defensas influye sobre el nervioso y sobre el hormonal. Otro ejemplo, también recordado por Palermo-Neto, refleja una situación opuesta, de influencia del sistema nervioso sobre el sistema inmunitario: el agravamiento de la infección por acción del virus causante del herpes, que es cuando brotan heridas dolorosas generalmente en los labios y en los órganos genitales, luego de desgastes emocionales intensos como la muerte de un familiar.
Una de las causas de esta conversación cruzada es una familia de 12 proteínas llamadas TLR, sigla de toll like receptors, encontradas en la superficie de células de defensa y de las neuronas. Especializadas en el reconocimiento de agentes causantes de enfermedades como virus y bacterias, dichas proteínas pueden ser accionadas por los propios microorganismos invasores, por medicamentos y por moléculas producidas por el propio organismo. Una vez accionadas, las TLR inducen la producción de moléculas conocidas como citocinas, que estimulan la producción de anticuerpos y de células que combatirán virus y bacterias. Las citocinas pueden también actuar sobre el llamado eje HPA: H de hipotálamo, una región del cerebro; P de pituitaria, una glándula ubicada en la base del cerebro también conocida como hipófisis, y A de adrenal, una glándula localizada encima de los riñones. Estas proteínas, las citocinas, pueden incluso eliminar neuronas que controlan el apetito y accionar la obesidad (lea más).
“Algunas citocinas pueden llevar a la producción de hormonas como el cortisol cuando estamos engripados”, ejemplifica Palermo-Neto, quien comenzó a estudiar esas conexiones hace alrededor de diez años. Sin embargo, no existe un efecto único. Algunas de las alrededor de 30 citocinas producidas por el organismo pueden estimular el sistema nervioso y el hormonal, mientras que otras pueden inhibirlo. El organismo gana con esa flexibilidad del eje HPA, explica el investigador. Una infección que active el eje HPA puede volverse aunque más no sea que momentáneamente tan importante como el estado de alerta desencadenado por ciertas hormonas en situaciones de peligro. En la práctica, cualquiera de los tres sistemas puede activarse con base en los mismos estímulos. “Las células del sistema inmunológico no logran transmitir impulsos eléctricos como las neuronas, pero tienen receptores (proteínas de superficie) para neurotransmisores como la adrenalina y la acetilcolina”, dice. “De la misma manera, las neuronas tienen receptores que son activados por citocinas, que pueden cambiar su actividad eléctrica.”
Vistas en conjunto, estas investigaciones sugieren que enfermedades que se manifiestan en el sistema nervioso pueden originarse en el sistema inmunológico. Depresiones severas y demencia, por ejemplo, pueden ser producto de desequilibrios de los sistemas hormonal, nervioso e inmunitario, como Brian Leonard, investigador de la Universidad de Maastrich, Holanda, argumenta en un artículo publicado en 2007 en Neurochemical Research. Leonard se basa en dos evidencias clínicas. La primera apunta que inflamaciones crónicas en personas deprimidas pueden causar pérdidas continuas de neuronas a lo largo de la vida. La otra es que, aun sin una relación de causa y efecto, la depresión severa es un síntoma común entre las personas que desarrollan enfermedades neurológicas con pérdidas de neuronas, como el Alzheimer.
“Estos resultados sugieren a los psiquiatras más atención al sistema inmunológico”, comenta el biólogo Roberto Frussa Filho, profesor de la Unifesp que, en estudios publicados en los años 1990, demostró de qué manera el haloperidol puede atenuar el crecimiento del tumor de Ehrlich -un efecto opuesto al de los ansiolíticos. Palermo-Neto coincide. Edna Reiche también: “Los psiquiatras podrían trabajar más en equipos multidisciplinarios”. Edna cree que los médicos podrían prestar conjuntamente más atención no solamente a los trastornos emocionales o al tratamiento contra el cáncer o las infecciones, sino también al bienestar, a la alimentación y a los hábitos sociales de las personas enfermas: es lo que intenta hacer el grupo de Londrina, cuyos investigadores, en uno de los trabajos más recientes, en fase de conclusión, constataron una disminución en la resistencia contra las infecciones en niños que habían sufrido abusos sexuales.
Los proyectos
1. Neuroinmunomodulación: efectos del estrés y de citocinas en las relaciones bidireccionales entre los sistemas nervioso central e inmune (nº 04/14128-0); Modalidad Proyecto Temático; Coordinador João Palermo-Neto – USP; Inversión
R$ 799.044,36 (FAPESP), R$ 50.000,00 (CNPq)
2. Evaluación de la red familiar de niños y adolescentes víctimas de violencia sexual doméstica y repercusiones inmunológicas; Modalidad Proyecto de Investigación de Posgrado; Coordinadora Sandra Odebrecht Vargas Nunes – UEL; Inversión R$ 20.000,00 (Fundación Araucaria)
3. Depresión, estrés y sistema inmunológico; Modalidad Proyecto de Investigación de Posgrado; Coordinador Sandra Odebrecht Vargas Nunes – UEL; Inversión R$ 5.000,00 (Hospital Universitario y UEL)
4. Mecanismos proinflamatorios implicados en el control hipotalámico del hambre y termogénesis (nº 04/09789-7); Modalidad Proyecto Temático; Coordinador Lício Augusto Velloso – Unicamp; Inversión R$ 1.094.670,17 (FAPESP)
