Cada día, unos 7 millones de brasileños se aplican insulina. Esta hormona es necesaria para controlar los niveles excesivos de azúcar en la sangre, lo que se denomina glucemia, porque el organismo de algunas personas no la produce en cantidad suficiente. Saben que de esa manera podrán evitar el avance de la diabetes, una enfermedad que antes se consideraba mortal. La situación cambió con el inicio de la preparación farmacéutica de la insulina hace un siglo, y su producción a escala industrial. En Brasil, este medicamento fue importado inicialmente y posteriormente fabricado por Biobrás Bioquímica do Brasil, una empresa creada hace 50 años.
La diabetes es una enfermedad cuyo registro más antiguo figura en papiros egipcios del año 1552 a. C. Sin embargo, el descubrimiento de cómo mantenerla bajo control es una historia que suma poco más de 100 años. En las dos últimas décadas del siglo XIX, los médicos y científicos se dieron cuenta que esta enfermedad no era producto de problemas renales, tal como se pensaba. Por la misma época, se postuló que eran ciertas alteraciones en el páncreas lo que podría conducir a la diabetes.
En 1921, el cirujano canadiense Frederick Banting (1891-1941) inició una serie de experimentos, ayudado por el entonces estudiante de medicina Charles Best (1899-1978). Ambos aplicaron extracto pancreático a perros con diabetes inducida y observaron una reducción de la glucemia. Este trabajo se llevó a cabo en el laboratorio del médico escocés John Macleod (1876-1935) en la Universidad de Toronto (Canadá), y él mismo lo supervisó. La nueva sustancia fue así denominada en referencia a las células pancreáticas que la producían, los islotes de Langerhans o islotes pancreáticos, identificados años antes.
Universidad de Toronto
Insulina purificada en una ampolla de 1925 en Melbourne (Australia), y en los viales de un lote producido en 1924 en Toronto (Canadá)Universidad de TorontoEn 1922, los investigadores aplicaron el extracto pancreático a un adolescente de 14 años con diabetes que estaba siendo tratado en el Hospital General de Toronto, pero las reacciones secundarias fueron intensas y el experimento se canceló. El bioquímico canadiense James Collip (1892-1965) purificó la insulina, la prueba fue reanudada y las siguientes inyecciones, en el mismo paciente, redujeron su glucemia de 520 miligramos por decilitro (mg/dl) de sangre a 120 mg/dl.
Estos hallazgos fueron merecedores de varios premios Nobel. En 1923, Banting y Macleod ganaron el de Fisiología y Medicina. Ambos compartieron los méritos y el valor del premio de manera informal con Best y Collip. Con la identificación de la secuencia de aminoácidos de la molécula de insulina, el biólogo británico Frederick Sanger (1918-2013) ganó el Nobel de Química en 1958. En 1969, la bioquímica británica Dorothy Hodgkin, quien había recibido el Nobel de Química en 1964 por sus estudios en cristalografía de rayos X, recurrió a su técnica para definir la estructura espacial de la hormona.
Hasta principios del siglo XX, a las personas con diabetes se las sometía a una dieta estricta, con una ingesta extremadamente baja de calorías, que podía llegar a ser tan fatal como la propia enfermedad. “La insulina es un hito en la historia de la medicina, porque las personas con diabetes tipo 1, cuyo organismo no produce esta hormona, estaban condenadas a morir a las pocas semanas de manifestarse la enfermedad”, dice el endocrinólogo Domingos Malerbi, presidente de la Sociedad Brasileña de Diabetes (SBD) y presidente del Departamento de Diabetes de la Sociedad Brasileña de Endocrinología y Metabolómica (SBEM). Según él, para quienes tienen diabetes tipo 2, cuyo organismo produce insulina, pero en cantidad insuficiente, el nuevo tratamiento podría aplazar las complicaciones de la enfermedad, tales como la ceguera o el infarto.
Wellcome Collection
El cirujano Frederick Banting (a la der.) y su asistente Charles Best descubrieron la insulina en 1921Wellcome CollectionHacia el final de 1923, las empresas farmacéuticas comenzaron a producir insulina en Estados Unidos y en Europa. En Brasil, la producción arrancó en 1978 y continuó hasta 2001 en Biobrás, empresa fundada en 1971 por el médico Marcos Luís dos Mares Guia (1935-2002), docente de bioquímica en la Universidad Federal de Minas Gerais (UFMG), quien más tarde, entre 1991 y 1993, fue presidente del Consejo Nacional de Desarrollo Científico y Tecnológico (CNPq). Inicialmente con financiación de la Superintendencia para el Desarrollo del Nordeste (Sudene), Biobrás comenzó a funcionar en 1974 en Montes Claros, un municipio en el norte de Minas Gerais, incorporando a siete alumnos de la maestría en bioquímica de la UFMG, además de los tres socios.
“A pesar de ser médico, Marcos tenía nociones de ingeniería química”, comentó el ingeniero Guilherme Caldas Emrich, a quien el investigador de la UFMG invitó a ser socio de la empresa. El tercer socio era el también ingeniero Walfrido dos Mares Guia, su hermano, quien por entonces era docente del cursillo de preingreso Pitágoras, que ambos habían creado. Walfrido fue vicegobernador de Minas Gerais de 1994 a 1999 y Ministro de Turismo de 2003 a 2007.
La empresa sacó provecho de un contexto político y económico favorable. Los años 1970 fueron una época de intenso crecimiento económico, conocida como el “milagro económico”. Los gobiernos militares instituyeron una “política de sustitución de importaciones y de protección de la industria nacional”, dijo el economista Frederico Turolla, de la Escola Superior de Propaganda e Marketing, en un estudio sobre las empresas que surgieron a partir de las universidades elaborado en 2001 para la Fundación para el Desarrollo Administrativo (Fundap), un organismo del Estado de São Paulo extinto en 2015.
Colección Cristália
Thiemann amplió la escala de producción de la insulina recombinante en la fábrica de BiobrásColección CristáliaInicialmente, 80 kilogramos de páncreas de cerdo suministrados por los frigoríficos producían 1 miligramo de insulina. En 1981, el laboratorio farmacéutico estadounidense Eli Lilly, el primero en producir el medicamento a escala industrial, propuso un acuerdo de cooperación con Biobrás y, como resultado, nació Biofar, una empresa conformada con una participación del 55 % de la firma de Minas Gerais y del 45 % de la filial brasileña de la multinacional. Según Emrich, toda la producción se entregaba a Eli Lilly, que la distribuía en Brasil y la exportaba. En 1988, al disolverse la asociación, Biobrás comenzó a distribuirla por su cuenta, principalmente al Ministerio de Salud (MS).
Ese mismo año, Biobrás firmó un convenio de cooperación científica con el equipo del biólogo molecular Spartaco Astolfi Filho, de la Universidad de Brasilia (UnB), para producir insulina mediante ingeniería genética y evitar la dependencia de la materia prima porcina; la primera insulina humana recombinante había sido aprobada en Estados Unidos en 1982. Para acelerar el trabajo, el microbiólogo Josef Ernest Thiemann (1931-2016), empleado de la empresa, se puso a trabajar con Astolfi en la UnB.
Tras la obtención del gen que induciría la producción de insulina en las bacterias, Thiemann se encargó de ampliar la escala de producción, hasta llegar a fermentadores de 2.000 litros. La patente del medicamento transgénico de Biobrás, solicitada en 1998, fue aprobada en Estados Unidos en 2000 –un año después de iniciarse la producción a escala comercial– y en 2010 en Brasil. En 2001, Novo Nordisk, una de las empresas fabricantes que comercializaba la insulina en Brasil a precios inferiores a los del mercado internacional, adquirió Biobrás por 75 millones de dólares (a valores de aquella época). “Esa fue una oferta imposible de rechazar”, comenta Emrich. Según él, lo que ambicionaba Novo Nordisk era acceder al mercado de Biobrás.
Colección Biobrás
La fábrica de BiobrásColección Biobrás“La planta siguió funcionando y no se despidió a ninguno de los 380 empleados”, dice el farmacéutico industrial Reinaldo Costa, vicepresidente de la filial de Novo Nordisk en Montes Claros. Pero hubo cambios. La unidad de producción de insulina recombinante fue desmantelada y adaptada para fabricar una enzima que se utiliza en la producción de cristales de insulina. Desde 2007, la planta de Montes Claros importa la materia prima –los cristales– de Dinamarca, completa la fórmula, la envasa y distribuye el producto final.
“La venta de Biobrás produjo un gran desencanto en la comunidad científica, porque eso significaba desalentar la innovación que salía de la universidad y la creación de empresas. Pero eso no nos detuvo”, dice Astolfi, actualmente en la Universidad Federal de Amazonas (Ufam). En 2005, él y Thiemann desarrollaron para la empresa farmacéutica Cristália una versión biosimilar de la hormona del crecimiento humana producida por ingeniería genética y fermentación bacteriana, que fue aprobada por la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (Anvisa) en 2019.
Tras la venta de Biobrás, Emrich y Walfrido –Marcos dos Mares Guia había fallecido– crearon un fondo de inversión en empresas de biotecnología y se asociaron con Biomm, una empresa que importa insulina, aunque ha anunciado su intención de producirla en Brasil. “Estamos llevando adelante el proceso de homologación de la fábrica de Nova Lima [Minas Gerais] para producir insulina recombinante con tecnología propia, a partir de la bacteria E. coli”, dice el farmacéutico y bioquímico Ciro Massari, director comercial de la empresa.
Biomm y Farmanguinhos anunciaron planes para reanudar la producción nacional de insulina
Existe otra posibilidad de reanudar la producción nacional de la hormona que regula la glucemia. En 2006, el Instituto de Tecnología en Fármacos (Farmanguinhos), una de las unidades de la Fundación Oswaldo Cruz (Fiocruz), anunció su intención de producir insulina humana recombinante mediante un acuerdo de transferencia de tecnología con el fabricante ucraniano Indar, que preveía la importación de 18 millones de viales del medicamento. Pero un equipo de la Anvisa visitó la fábrica en Kiev (Ucrania) y, en principio, no aprobó las prácticas de producción; y canceló la importación.
En 2017, el MS transfirió la responsabilidad de producción de la insulina en Brasil con tecnología ucraniana a la Fundación Bahiana de Investigación Científica y Desarrollo Tecnológico, Suministro y Distribución de Medicamentos (Bahiafarma) de la gobernación del estado de Bahía. En 2018, Indar obtuvo el certificado de buenas prácticas de producción emitido por la Anvisa y la empresa bahiana entregó el primer lote de insulina ucraniana al MS.
“Farmanguinhos colabora en el aprendizaje tecnológico del equipo técnico del laboratorio de Bahía”, informó a través de una nota enviada a Pesquisa FAPESP. “La transferencia de tecnología está en marcha y Farmanguinhos ya reprodujo el proceso a escala de laboratorio hasta la fase final de purificación de los cristales (el principio activo)”. El plan del instituto consiste en contribuir al abastecimiento del sistema público de salud y regular los precios de este medicamento en un rango barato. El precio de cada dosis importada de los fabricantes internacionales actualmente fluctúa, en promedio, en valores que van de 10 a 15 reales, dependiendo del tipo de insulina (de acción rápida o lenta).
Hoy en día, el mercado sigue siendo muy competitivo y, al igual que antes de la creación de Biobrás, toda la insulina que se consume en Brasil es importada.
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