SCIENCE PHOTO LIBRARYRed de venas y arterias que irrigan el músculo cardíacoSCIENCE PHOTO LIBRARY
Una enzima parece ser capaz de aumentar el tamaño del corazón, en algunos casos beneficiando y en otros perjudicando al organismo. Esto podría ser bueno cuando el efecto es transitorio, tal como sucede con quien realiza ejercicios físicos frecuentes, dado que esa enzima prepara al corazón para el envío de oxígeno y nutrientes hacia los tejidos del cuerpo con mayor rapidez aún. Pero ese efecto, de ser continuo, puede debilitar al corazón y reducir su capacidad de bombeo sanguíneo, tal como sucede con las personas que padecen hipertensión arterial crónica, y provocar insuficiencia cardiaca, una de las principales causas de muerte en el país.
Por caminos bioquímicos diferentes, la enzima denominada FAK, acrónimo de focal adhesion kinase o quinasa de adhesión focal, se reveló necesaria y suficiente para hacer que el corazón llegue a duplicar su volumen, según estudios realizados por el cardiólogo Kleber Gomes Franchini y sus equipos en la Universidad Estadual de Campinas (Unicamp) y en el Laboratorio Nacional de Biociencias (LNBio) durante los últimos 10 años. Dos trabajos, publicados en octubre en las revistas científicas Nature Chemical Biology y Journal of Molecular and Cellular Cardiology, detallan los mecanismos de acción de la FAK y confirman esas conclusiones.
Según estos estudios, la FAK hace que las células musculares cardíacas, denominadas cardiomiocitos, aumenten de tamaño. “Inicialmente, esa alteración promueve un aumento armónico de los cardiomiocitos, que se contraen de manera más eficiente, lo cual se considera una ventaja en el proceso de respuesta del corazón, principalmente en personas que sufren hipertensión u otra afección”, dice Franchini. “Sin embargo, esa estimulación excesiva de la FAK puede ocasionar daños en los cardiomiocitos, provocando incluso la muerte celular”.
Los investigadores verificaron que esa enzima también puede llevar a la multiplicación de otro tipo de célula cardíaca, los fibroblastos; de menor tamaño y más numerosos que las células musculares. Según los estudios realizados hasta ahora, los nuevos fibroblastos migran hacia los lugares que dejan las células musculares muertas. Como consecuencia de ello, los fibroblastos componen fibras menos elásticas, que pueden provocar rigidez en el corazón y perjudicar su funcionamiento. Los efectos negativos de la FAK, agrega Franchini, pueden extenderse durante décadas antes de ser detectados.
“Kleber es un investigador clínico con un enfoque molecular de las enfermedades. Logra explorar el aspecto fisiológico, el bioquímico y el molecular. Es algo raro”, comenta Mário Saad, docente de la Facultad de Ciencias Médicas de la Unicamp y con quien Franchini ha trabajado.
Ahora, aparte de estudiar los mecanismos de acción de la FAK, los equipos de Campinas están desarrollando compuestos que puedan bloquear la acción de esa enzima, principalmente en los fibroblastos. De identificar alguna sustancia que atraviese todos los test que se realizarán con animales en laboratorio y que se muestre capaz de actuar con eficacia y baja toxicidad en seres humanos, tal vez los investigadores ayuden a reducir el riesgo de insuficiencia cardíaca que deviene de la hipertrofia del corazón. Los individuos con insuficiencia cardíaca sufren debilidad, falta de aire durante las actividades rutinarias e hinchazones en su cuerpo. En los casos más graves, incluso el acto de levantarse de la cama resulta algo arduo.
“En el transcurso de cinco años luego del primer síntoma de insuficiencia cardíaca, la mortalidad se eleva al 40%, aun mediante el uso máximo y optimizado de los mejores medicamentos y procedimientos terapéuticos”, dice Franchini. “Por ello existe gran expectativa en que la profundización del conocimiento de los mecanismos involucrados en las alteraciones que originan la insuficiencia cardíaca pueda conducir al desarrollo de nuevos medicamentos que alivien el sufrimiento y el riesgo de muerte”. Según el Ministerio de Salud, las enfermedades cardiovasculares matan en promedio a 300 mil personas por año, el equivalente a un 30% de las muertes provocadas por problemas de salud en Brasil.
El corazón de los atletas
La expansión del corazón de un atleta y de un hipertenso puede tener el mismo origen – probablemente la FAK e intensificar la producción de varias proteínas en común, pero las diferencias ahora son más claras. Midiendo la expresión de un tipo de ARN que bloquea la acción de las proteínas responsables del aumento de volumen del corazón, Edilmar Oliveira y otros investigadores de la Escuela de Educación Física y Deporte de la Universidad de São Paulo (USP) verificaron que las células musculares del corazón de un hipertenso acentúan la actividad de proteínas tales como la miosina de cadena pesada del tipo beta, el péptido natriurético auricular y la alfa actina esquelética, que no aparecen en el corazón de ratones que hacen ejercicio.
Otra diferencia consiste en que la denominada hipertrofia fisiológica, típica de los deportistas, generalmente es reversible – el tamaño del corazón de los deportistas retorna a su expresión normal luego de algunas semanas sin ejercicios -, y no se asocia con la insuficiencia cardíaca, es decir, no es perniciosa. En tanto, la hipertrofia definida como patológica, verificada como consecuencia de algún desequilibrio orgánico, es permanente.
Como los límites entre ambos tipos de hipertrofia no siempre se encuentran establecidos, los cardiólogos a menudo afrontan una situación compleja al examinar el corazón de los atletas. Uno de los primeros exámenes, el ecocardiograma, detecta el espesor de las paredes y el funcionamiento del corazón. Un corazón se considera normal cuando el espesor de sus paredes se ubica entre 9 y 12 milímetros; cuando es de 13 a 14 milímetros nos encontramos en una zona incierta, con diagnóstico difícil, y de 15 para arriba, es aún más complicado, ya que indica una hipertrofia que puede ser o no reversible.
DAIJU KITAMURA / AFLO SPORT / GLOWIMAGESEl ciclismo y otros deportes que requieren gran fortaleza aumentan el tamaño del corazónDAIJU KITAMURA / AFLO SPORT / GLOWIMAGES
Para verificarlo, Patrícia Alves de Oliveira y otros médicos de la unidad de rehabilitación cardiovascular y fisiología del Instituto del Corazón (InCor) de la USP insisten en que los atletas interrumpan temporalmente los entrenamientos como método para esclarecer la posible causa de la hipertrofia.
“Luego de pasar cuatro meses sin entrenamiento, normalmente ocurre una reversión en la hipertrofia ocasionada por el exceso de ejercicio, pero en la patológica ello no ocurre”, expresa. Carlos Eduardo Negrão, director de la Escuela de Educación Física e investigador del InCor, observa: “Algunos deportistas no aceptan el diagnóstico y no cejan, a pesar del riesgo que están corriendo”.
Franchini considera actualmente que la FAK actúa como un sensor del corazón, preparando a las células musculares para situaciones de desgaste energético intenso. Esa conclusión maduró lentamente. La FAK, descubierta en 1992 simultáneamente por tres grupos de investigación, en Estados Unidos, es una proteína con un porte considerado mediano, con 125 kilodaltones (dalton es la unidad utilizada para medir la masa de las proteínas). En un comienzo se observó que favorecía la multiplicación celular, pero luego surgieron indicios de que podría incidir en mucho más. En 1996 Franchini intentaba esclarecer de qué modo las células de los órganos huecos como es el corazón detectaban los momentos en que deberían expandirse para compensar el aumento de tensión generado por el ejercicio físico intenso y por el esclerosado de los vasos sanguíneos.
Quizá existieran sensores, pero, ¿dónde podrían estar? Entonces sucedió que él leyó el artículo intitulado “Arquitectura de la vida”, en la revista Scientifican American. Su autor, el médico estadounidense Donald Ingber, actualmente en la Universidad de Harvard, en Estados Unidos, sugería que tales sensores podrían ubicarse en las zonas de contacto de las células con el ámbito extracelular, denominadas puntos de adhesión focal. Franchini investigó y encontró una elevada concentración de FAK en el corazón. El paso siguiente consistía en descubrir qué hacía allí esa proteína.
Sospechó que la FAK podría ser el sensor que él buscaba, aunque, como buen natural de Minas Gerais, nacido en la ciudad de Uberaba, permaneció en silencio. Junto con un coterráneo, Mario Saad, jefe de un laboratorio en la Facultad de Ciencias Médicas de la Unicamp, verificaron que la cantidad de FAK en los puntos focales aumentaba como respuesta a la elevación de la presión sanguínea, inducida mediante un anillo ajustable colocado en torno de la arteria aorta del ratón. Luego, según comenta, crearon un dispositivo que tensaba las células musculares del corazón de ratones, y la cantidad de FAK aumentaba un 100% luego de 12 horas continuas de estiramiento. En otro experimento, demostraron que, sin la FAK, inhibida por medio de compuestos específicos, el corazón no se expandía incluso cuando debería hacerlo.
Poco después, el equipo de la Unicamp reunió otras evidencias de la relevancia de la FAK para las células musculares y los fibroblastos del corazón. Carolina Clemente, investigadora en el LNBio, reveló en 2007 el doble rol de esa enzima, provocando que los miocitos se expandan y los fibroblastos se multipliquen. El grupo demostró que ella era suficiente para provocar esos fenómenos cuando crearon, en colaboración con José Xavier Neto, actualmente en el LNBio, un ratón que expresa FAK solamente en las células musculares del corazón.
Efecto irreversible
Las células cardíacas de esos animales, con dos o tres copias más que lo normal del gen que induce la producción de esa enzima, incrementaron hasta en un 20% su masa, una situación similar a la del corazón de un atleta, en la cual la enzima promueve sólo el efecto benéfico sobre las células musculares, y no sobre los fibroblastos. “El efecto prolongado de la FAK en los fibroblastos puede ser perjudicial e irreversible”, dice Ana Paula Dalla Costa, investigadora del grupo de Franchini en la Unicamp.
Dentro de las células musculares del corazón, las FAK permanecen inactivas mientras se encuentran unidas a moléculas de miosina, que funcionan como columnas que ayudan a dar rigidez a las células musculares. La contracción muscular, como producto de un esfuerzo físico, hace que las miosinas se estiren y liberen las FAK, que entonces migran hacia las extremidades de la célula y activan proteínas que actúan sobre alrededor de 40 genes, que a su vez inducen la formación de proteínas que aportan robustez a la célula para afrontar las situaciones que exigen mayor esfuerzo.
En un estudio reciente, publicado en octubre en la revista Nature Chemical Biology, Aline Santos, Franchini y otros investigadores del LNBio, de la Unicamp y de la USP describen el segmento de la FAK que la activa, provocando su desprendimiento de la miosina. Asimismo, demostraron que solamente ese tramo, un fragmento de la proteína, puede actuar como toda la FAK, desencadenando los procesos que provocan que el corazón aumente su volumen.
¿Regulando la FAK?
Los resultados de los experimentos condujeron a los investigadores a formular la siguiente pregunta: si fuese posible desconectar a la FAK o al menos reducir su número, ¿ello sería beneficioso para el organismo? “En principio”, dice Franchini, “intervenir en el proceso de hipertrofia patológica podría ser benéfico para disminuir la expansión de las células musculares y la fibrosis generada por la multiplicación de los fibroblastos”.
En 2010, los investigadores del LNBio comenzaron a buscar moléculas que pudiesen bloquear la acción de las FAK. Evaluaron alrededor de 40 y hallaron una, identificada con el código D5, que parece causar ese efecto. Franchini cree que la D5 u otra molécula equivalente, si actúan solamente en los fibroblastos y aprueban los consiguientes test de eficacia y toxicidad, brindan perspectivas para un uso futuro tendiente a la eliminación de la fibrosis en enfermedades tales como la cirrosis hepática y pulmonar o la esquistosomiasis.
El hallazgo de un método destinado a detener a las FAK sin ocasionar daños en el organismo constituye una labor delicada. Esa enzima se une a decenas de proteínas en varios tipos de células, más allá de las cardíacas, y cuenta con varias funciones. Puede participar en la proliferación, migración y supervivencia de las células, no sólo las saludables, sino también las tumorales. “Estas propiedades confieren un gran atractivo a las FAK como potencial objetivo terapéutico”, dice el cardiólogo Wilson Nadruz Jr., docente en la Facultad de Ciencias Médicas de la Unicamp que participó de los estudios.
Mientras tanto, van apareciendo compuestos capaces de detener la acción de esa enzima, hallada en abundancia en varios tipos de tumores, tales como los del cerebro, mama, próstata e hígado. Un compuesto denominado TAE226, presentado en 2007 por investigadores de Estados Unidos, se ha mostrado capaz de inhibir a la FAK, deteniendo el crecimiento de células tumorales en el cerebro de ratones. En agosto, investigadores de Taiwán presentaron en la International Journal of Cancer las primeras evidencias de que otra molécula, la SK228, detuvo el crecimiento de tumores en cultivos celulares y en animales, también inhibiendo el efecto de la FAK.
Los Proyectos
1. Patogénesis de la hipertrofia e insuficiencia cardíaca: mecanismos activados mediante estimulación mecánica (n° 2006/54878-3); Modalidad Proyectos Temáticos; Coordinador Kleber Gomes Franchini – Unicamp/LNBio; Inversión R$ 1.158.498,59 (FAPESP)
2. Bases celulares y funcionales del ejercicio físico en la enfermedad cardiovascular (n° 2010/50048-1);Modalidad Proyectos Temáticos; Coordinador Carlos Eduardo Negrão – USP; Inversión R$ 2.153.787,14 (FAPESP)
Artículos científicos
CLEMENTE, C.F. et al. Focal adhesion kinase governs cardiac concentric hypertrophic growth by activating the AKT and mTOR pathways. Journal of Molecular and Cellular Cardiology. oct. 2011 (online).
FERNANDES, T. et al. Eccentric and concentric cardiac hypertrophy induced by exercise training: microRNAs and molecular determinants. Brazilian Journal of Medical and Biological Research 44, 9. p 836-84. sept. 2011.
SANTOS, A.M. et al. FERM domain interaction with myosin negatively regulates FAK in cardiomyocyte hypertrophy. Nature Chemical Biology. oct. 2011 (online).
