El compuesto que podría convertirse en una vacuna contra el dengue, desarrollado por el Instituto Butantan, de São Paulo, demostró ser seguro y proporcionó un buen nivel de protección contra la enfermedad, según los datos preliminares que se conocieron en diciembre de un ensayo clínico de fase III, la última etapa antes de presentar la solicitud de registro del producto ante las agencias reguladoras. Los eventos adversos graves, que pueden llegar a requerir la hospitalización para su tratamiento, fueron extremadamente raros: hubo tres casos (aún no especificados) entre las 10.259 personas que recibieron el inmunógeno, lo que representa el 0,03 % del total. Los efectos adversos más frecuentes fueron muy leves: dolor, inflamación y enrojecimiento en el lugar del pinchazo y, raramente, fiebre y manchas rojas en el cuerpo que desaparecieron a las pocas horas. La candidata a vacuna nacional contra el dengue, conocida por el nombre de Butantan-DV, también exhibió una eficacia inicial que se considera bastante alentadora: redujo en un 79,6 % el riesgo de enfermarse entre las personas que recibieron su aplicación y posteriormente se infectaron naturalmente con el virus del dengue, en comparación con aquellas a las que se les suministró un compuesto inerte (placebo).
“Se trata de un nivel de protección excelente para una fórmula elaborada con un virus vivo atenuado”, dice la neuróloga Fernanda Boulos, directora médica del Instituto Butantan y coordinadora del ensayo clínico actual con la posible vacuna. También en diciembre, el instituto remitió los resultados a la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (Anvisa), el organismo regulador de Brasil que autoriza el uso y la comercialización de los medicamentos en el país y supervisa el desarrollo del potencial compuesto inmunizante. Con todo, antes de presentar la solicitud de registro será necesario aguardar a que se culmine el estudio. Recién a mediados de 2024, cuando se cumplan los cinco años de seguimiento al último participante que ingresó en la investigación, se conocerá la eficacia final del inmunógeno. El dengue es una de las enfermedades infecciosas más relevantes en todo el mundo. Según datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS), entre 100 y 400 millones de personas se infectadas con el agente causal de esta enfermedad, un virus que se transmite a través la picadura de los mosquitos del género Aedes, especialmente los de la especie Aedes aegypti. La mayoría (el 80 %) de las personas infectadas no presentan síntomas, pero cientos de miles de individuos acaban internados para su tratamiento, y algunos miles mueren.
El estudio en curso, destinado a evaluar la seguridad y eficacia de la Butantan-DV, que posiblemente sea el mayor ensayo clínico de una vacuna realizado en el país por científicos brasileños, cuenta con la participación de 16.235 voluntarios con edades comprendidas entre los 2 y los 59 años en 13 estados. Entre febrero de 2016, cuando comenzaron las pruebas, y en julio de 2019, cuando ingresó el último participante, 10.259 individuos fueron seleccionados aleatoriamente para recibir una aplicación en el brazo de una dosis del compuesto creado para generar inmunidad contra las cuatro variedades (serotipos) conocidas del virus del dengue. A otros 5.976, también elegidos al azar, se les suministró un placebo.
Desde entonces, todos han sido objeto de un seguimiento periódico en alguno de los 16 centros montados con la ayuda del Instituto Butantan en universidades e institutos brasileños para la realización de ensayos clínicos. El propósito de dicho seguimiento es contabilizar el número total de individuos que desarrollan dengue después de haber sido inoculados con la fórmula del Butantan o el placebo y registrar la aparición de posibles efectos adversos.
Muhammad Mahdi Karim / Wikimedia CommonsAedes aegypti, el mosquito transmisor de los virus del dengue, la fiebre amarilla, el zika y el chikunguñaMuhammad Mahdi Karim / Wikimedia Commons
Tras dos años del inicio de los ensayos, se registraron 35 casos de dengue entre los 10.259 participantes que recibieron la Butantan-DV (el 0,34 % de los inmunizados) y 100 entre los 5.976 a los que se les suministró placebo (el 1,67 %). La Butantan-DV parece proporcionar una protección mayor a quienes han estado previamente expuestos al virus que a quienes no lo estuvieron. La vacuna redujo en un 89,2 % el riesgo de desarrollar dengue en las personas que habían padecido la enfermedad previamente y en un 73,5 % en aquellas que no habían tenido dengue antes de ingresar al estudio. Esta diferencia en el nivel de protección ya había sido observada en los ensayos de las otras dos vacunas disponibles contra el dengue: Dengvaxia, de la empresa farmacéutica francesa Sanofi Pasteur, ya aprobada para su aplicación en Brasil en una población específica; y Qdenga, de la compañía japonesa Takeda, que está siendo analizada por la Anvisa.
“La eficacia inicial del producto del Butantan fue buena, pero la general solo se conocerá al finalizar el estudio. Hasta entonces podrían registrarse más casos de dengue en cada uno de los grupos y alguna caída en la producción de anticuerpos, como se ha visto con otros compuestos inmunizantes”, comenta el inmunólogo Mauro Teixeira, de la Universidad Federal de Minas Gerais (UFMG), quien coordina uno de los centros que evalúan el desempeño del inmunógeno. “El análisis intermedio, previsto desde el inicio del estudio, estaba destinado principalmente a evaluar la seguridad de la Butantan-DV y si el estudio debía proseguir o interrumpirse. La conclusión es que parece ser muy segura y debemos seguir adelante”.
Los expertos consideran inadecuado comparar la eficacia de vacunas diferentes. La razón de ello reside en que los ensayos suelen hacerse siguiendo protocolos distintos, en ambientes y poblaciones diversas. Aun así, el examen de los datos del efecto protector de las vacunas de Sanofi Pasteur y Takeda puede dar una idea del rendimiento de Butantan-DV. Las tres fórmulas utilizan virus atenuados, es decir, que conservan la capacidad de multiplicarse, pero no son capaces de causar la enfermedad. La vacuna de la empresa farmacéutica japonesa, llamada Qdenga, se produce a partir de una de las variantes del virus, DENV-2, modificada para expresar las proteínas de superficie de los cuatro serotipos. Y redujo alrededor de un 80 % el riesgo de desarrollar dengue en la población en general, y un 75 % en las personas que nunca estuvieron expuestas al virus, según un artículo publicado en noviembre de 2019 en la revista New England Journal of Medicine. En diciembre de 2022, la Comisión Europea aprobó la comercialización de esa vacuna en los países que componen el bloque, que se administra en dos dosis y se aplica en personas a partir de los 4 años de edad.
En tanto, Dengvaxia, el compuesto inmunizante de Sanofi Pasteur, se elabora con base en el virus atenuado de la fiebre amarilla, modificado para expresar las proteínas de los cuatro serotipos del dengue. Varios ensayos clínicos han indicado que dicha vacuna, aplicada en tres dosis, presenta una eficacia más baja. Redujo en casi un 60 % el riesgo de contraer dengue en quienes habían estado expuestos previamente al virus y en un 38 % en quienes no lo habían estado. Posteriormente, se comprobó que la vacuna estaba asociada a una frecuencia mayor de internación hospitalaria en niños menores de 9 años. En 2015 se aprobó el uso de Dengvaxia en varios países, Brasil inclusive, para las personas de entre 9 y 45 años que ya hayan padecido dengue previamente.
Pese a ser prometedores, los datos iniciales de eficacia de la Butantan-DV deben tomarse con cierta cautela. La razón de ello es que, por ahora, su efecto protector solo se ha podido comprobar contra dos de las cuatro variantes conocidas del virus del dengue: DENV-1 y DENV-2. La fórmula redujo en un 89,5 %, en promedio, el riesgo de desarrollar dengue a causa del serotipo 1 y en un 69,6 % la causada por el serotipo 2, según datos divulgados por el Instituto Butantan. Los virus DENV-3 y DENV-4 ya hace algunos años que no circulan en Brasil y aún no es posible saber cómo se comporta contra ellos.
Instituto ButantanLote del compuesto candidato a vacuna contra el dengue utilizado en las pruebas en humanosInstituto Butantan
“Teóricamente, por la manera en que ha sido formulada, la Butantan-DV debería ofrecer una protección más baja contra el serotipo 2. Así y todo, esta fue muy buena”, explica el virólogo Maurício Lacerda Nogueira, de la Facultad de Medicina de São José do Rio Preto (Famerp), coordinador de uno de los centros que participan en los estudios con el compuesto del Butantan. “No creo que esta fórmula tenga un rendimiento peor contra los serotipos 3 y 4, pero eso aún habrá que demostrarlo”, subraya el investigador.
La estimación del desempeño de la Butantan-DV frente a las variantes DENV-3 y DENV-4 depende de un factor que no puede controlarse: que estos dos serotipos vuelvan a circular en el país antes de que finalice el estudio. Hace más de una década que no se registran casos de dengue causados por DENV-3. Y el serotipo 4 fue responsable de un único brote epidémico ocurrido entre 2012 y 2014. En caso de que estas variantes no reaparezcan, la solución puede ser llevar a cabo los ensayos clínicos en países en los que los serotipos 3 y 4 estén circulando. También hay otras posibilidades, que no forman parte de la estrategia del Butantan. Una alternativa polémica, aunque aceptable desde un punto de vista ético, consiste en repetir las pruebas realizando una infección experimental en voluntarios utilizando variantes de DENV-3 y DENV-4 debilitadas. Si nada de esto ocurre, todavía podría solicitarse a las agencias reguladoras que autoricen el uso de la Butantan-DV solamente contra los serotipos 1 y 2.
Hace tiempo que se busca obtener una vacuna tetravalente, que ofrezca buena protección contra las cuatro variedades del virus, porque cada una de ellas puede infectar a una misma persona en momentos diferentes y ocasionar la enfermedad. Un individuo picado por un mosquito portador de DENV-1, una vez recuperado, desarrolla inmunidad contra este serotipo. Sin embargo, más adelante puede infectarse con alguna de las otras tres variantes y enfermarse. Además, una segunda infección, causada por un serotipo diferente al de la primera, suele ser más grave. Los anticuerpos producidos contra una variedad del virus no siempre neutralizan a las otras de manera eficaz, generando una protección parcial. Según algunas hipótesis, esta inmunización incompleta puede facilitar la entrada del virus en las células en las que se reproduce y provocar una infección más grave.
Los datos publicados en diciembre sobre la Butantan-DV constituyen el resultado de más de una década de trabajo y de una inversión de al menos 300 millones de reales. Los fondos para el desarrollo de la vacuna salieron del Banco Nacional de Desarrollo Económico y Social (BNDES), la FAPESP, la Fundación Butantan, el Ministerio de Salud de Brasil y, recientemente, de un convenio con el laboratorio Merck Sharp & Dohme (MSD). La multinacional farmacéutica estadounidense trabaja en el desarrollo de un compuesto inmunizante similar que se comercializará fuera de América Latina (lea en Pesquisa FAPESP, edición nº 275).
Hace poco más de una década, el Instituto Butantan firmó un acuerdo de licencia con los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de Estados Unidos para utilizar el prototipo de vacuna creado por el equipo de Stephen Whitehead, un experto en compuestos inmunizantes contra los virus transmitidos por insectos, y desarrollar el producto final, para su comercialización exclusiva en Brasil y el resto de los países de Latinomérica.
Frederick Murphy / CDCImagen obtenida por microscopía electrónica que muestra ejemplares del virus del dengue (círculos oscuros)Frederick Murphy / CDC
En el Laboratorio de Enfermedades Infecciosas de los NIH, Whitehead y sus colaboradores consiguieron reducir la capacidad de causar enfermedad del virus del dengue eliminando un pequeño segmento de su material genético. Esto funcionó para los tipos 1, 3 y 4, pero no para el 2. Entonces, los investigadores crearon un virus híbrido, denominado quimera, que contiene la parte interna del DENV-4 y la externa del DENV-2. Luego se mezclaron los cuatro componentes para elaborar una fórmula contra el dengue.
“Los NIH habían proporcionado el prototipo de la vacuna y, en el Butantan, hicimos todo el desarrollo del producto vacunal, liofilizado y siguiendo buenas prácticas de laboratorio”, recuerda el inmunólogo Jorge Kalil, de la Universidad de São Paulo (USP), quien dirigió el instituto entre 2011 y 2017. “La versión provista por los NIH debía mantenerse a una temperatura de 80 grados Celsius bajo cero, para lo que se necesitarían congeladores especiales y ello dificultaría su distribución. El equipo de desarrollo del Butantan logró escalar la capacidad de producción del virus, mejorar su purificación y liofilizar el compuesto final [transformarlo en un polvo, más estable a temperatura ambiente] sin que perdiera su capacidad de despertar la producción de anticuerpos”, dice.
Pruebas anteriores realizadas en Brasil ya sugerían que la Butantan-DV podría ofrecer una buena eficacia. El ensayo clínico de fase II, diseñado para evaluar la seguridad y la inmunogenicidad en 250 personas adultas, demostró que de un 76 % a un 92 % de los individuos que fueron inoculados con el compuesto y no habían estado expuestos previamente al virus pasaron a producir anticuerpos contra los cuatro serotipos (lea en Pesquisa FAPESP, edición nº 291). Entre los que ya habían padecido dengue, ese porcentaje variaba entre un 77 % y un 82 %, según un artículo publicado en 2020 en la revista Lancet Infectious Diseases. “Estas personas mantuvieron niveles elevados de anticuerpos neutralizantes”, dice Kalil, coautor del estudio.
Aunque las vacunas de Sanofi Pasteur y Takeda llevan la delantera, Fernanda Boulos, del Instituto Butantan, afirma que los resultados iniciales del estudio de fase III representan un paso importante, si bien queda aún un largo camino por recorrerse hasta su eventual aprobación por la Anvisa, y reafirma la importancia de llegar a obtener un inmunógeno brasileño contra el dengue. “Una vacuna de producción nacional asegura la soberanía del país y la capacidad de atender más fácilmente al sistema público de salud”, sostiene.
Proyectos
1. Dengue: producción de lotes experimentales de una candidata a vacuna tetravalente contra la enfermedad (nº 08/50029-7); Modalidad Ayuda de Investigación; Programa de Investigaciones para el SUS – Pite; Investigador responsable Isaías Raw (Instituto Butantan); Inversión R$ 1.926.149,72
2. Perfeccionamiento continuo de vacunas: Centro de Vigilancia Viral y Examen Serológico (CeVIVAS) (nº 21/11944-6); Modalidad Centros de Ciencia para el Desarrollo; Investigadora responsable Sandra Coccuzzo Sampaio Vessoni (Instituto Butantan); Inversión R$ 4.983.760,42
3. Caracterización de anticuerpos DENV específicos en individuos adultos seropositivos vacunados con la fórmula tetravalente TV003 (nº 15/03933-3); Modalidad Beca posdoctoral en Brasil; Investigador responsable Esper Georges Kallás (USP); Beneficiaria Cássia Gisele Terrassani Silveira; Inversión R$ 310.449,10
Artículos científicos
KALLÁS, E. G. et al. Safety and immunogenicity of the tetravalent, live-attenuated dengue vaccine Butantan-DV in adults in Brazil: A two-step, double-blind, randomised placebo-controlled phase 2 trial. The Lancet Infectious Diseases. 1º jul. 2020.
SILVEIRA, C. G. T.; et al. Plasmablast expansion following the tetravalent, live-attenuated dengue vaccine Butantan-DV in DENV-naïve and DENV-exposed individuals in a Brazilian Cohort. Frontiers in Immunology. 28 jun. 2022.
