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Medicina

Las primeras señales de alarma

La acción de genes esclarece el origen y la evolución de ciertos tumores

A simple vista, las láminas de vidrio cuidadosamente guardadas en una sala del Instituto Ludwig de Investigaciones sobre el Cáncer, con sede en São Paulo, parecen iguales a cualesquiera otras láminas de microscopio, como las que usan los alumnos en el colegio, en la búsqueda de microbios presentes en una gota de agua. Pero, al observárselas con el auxilio de un láser o una luz ultravioleta, estas placas de vidrio rectangulares, de un tamaño un poco mayor que una ficha de dominó, revelan valiosas informaciones que están ayudando a mejorar la comprensión y el tratamiento del cáncer. Sucede que estas pequeñas láminas, conocidas como microarreglos de ADN, o ADN microarrays, permiten identificar al un mismo tiempo cuáles entre los casi 30 mil genes humanos se encuentran activos en determinado grupo de células o tejido del cuerpo. Es ésta una propiedad esencial en la investigación de enfermedades complejas como el cáncer, pues permite comparar los genes en funcionamiento en las células sanas con los accionados en las células cancerosas, revelando una especie de impresión digital del tumor.

Mediante el empleo de microarreglos de ADN desarrollados en los laboratorios del Instituto Ludwig y de la Universidad de São Paulo (USP), investigadores paulistas analizaron la actividad de los genes en cuatro tipos de cáncer de mama, próstata, estómago y esófago e hicieron descubrimientos capaces de alterar el tratamiento de algunos tumores. En uno de estos estudios, identificaron una combinación de tres genes que permite saber con antelación si el medicamento doxorrubicina, el quimioterapéutico más usado en la red pública de salud contra el cáncer de mama, surtirá o no el efecto deseado. Con relación al cáncer de próstata, el segundo en cuanto a causa de muertes de varones en Brasil por cáncer, los científicos constataron que existe una relación entre el funcionamiento de ciertos grupos de genes y la gravedad del tumor.

Esta misma técnica permitió también entender mejor cómo se origina el adenocarcinoma de esófago, el tipo de cáncer que más se propagó en Occidente durante las últimas tres décadas, y que en la actualidad afecta a alrededor del 1% de la población de los países desarrollados. Este tumor parece surgir inicialmente en el estómago y recién después invade el esófago, y no al contrario, tal como se creía. Con base en la comparación de la actividad génica de células del estómago, también se hizo posible distinguir entre aquéllas que originarán un cáncer y otras que han de permanecer sanas, o aquéllas que son características de quienes sufren de gastritis. Son resultados prometedores, pues pueden auxiliar en la detección precoz de estos tumores, que generalmente se los descubre cuando están en estadio avanzado.

Beneficios para las mujeres
De estos cuatro descubrimientos, el de mayor impacto sobre la saludo de las personas es el que ayuda a reorientar el tratamiento del cáncer de mama. El tumor de mama, la principal causa de muerte por cáncer entre las mujeres, afecta 467 mil brasileñas de las cuales morirían casi 50 mil? sólo este año, según estimaciones del Instituto Nacional de Cáncer (Inca). En un intento por minimizar las marcas físicas y psicológicas ocasionadas por la enfermedad, los médicos prescriben un tratamiento a base de medicamentos que apunta a reducir el tamaño del tumor y, consecuentemente, el volumen de la mama que ha de extirparse. El problema es que no siempre el tratamiento preoperatorio más adoptado en el Sistema Único de Salud funciona. En aproximadamente el 20% de las mujeres, la administración endovenosa de los medicamentos doxorrubicina y ciclofosfamida no surte el efecto deseado de reducir el tamaño del tumor, algo que sólo se descubre después que las pacientes ya se han sometido al tratamiento, que en general provoca caída de cabello, además de intensas náuseas y malestar general.

De cara a esta situación, Maria Mitzi Brentani y Maria Aparecida Koike Folgueira, profesoras asociadas de Oncología de la Facultad de Medicina de la USP, decidieron buscar una prueba que revelase en qué mujeres estos medicamentos funcionarían, antes de que las mismas recibiesen la medicación. Todo con miras a ganar tiempo, ahorrar dinero público y mitigar el malestar de las personas. Si la doxorrubicina no funciona para una mujer, el médico puede probar con otros medicamentos o anticipar la realización de la cirugía, explica Maria Mitzi.

En colaboración con equipos del Instituto Brasileño de Control del Cáncer, el Hospital de Clínicas y del Hospital del Cáncer, de São Paulo, y del Hospital Amaral Carvalho, de Jaú, interior del estado de São Paulo, Maria Mitzi y Maria Aparecida extrajeron muestras de tumores de mama en 51 mujeres con edades entre 31 y 67 años, retiraron el material genético de las células y analizaron la expresión génica con microarreglos cedidos por el Instituto Ludwig. Estos microarreglos, también conocidos como chips de ADN son placas de vidrio tratadas químicamente, sobre las cuales un robot deposita un gen en cada punto fueron elaborados con 4.608 genes identificados en el marco del proyecto Genoma Humano del Cáncer, que contó con financiación por la FAPESP y del Instituto Ludwig, y que secuenció genes de 20 tipos de tumores.

De todos los genes evaluados, 228 se comportaban de manera diferente algunos aparecían más expresados que otros en las mujeres en que el tratamiento había sido eficaz y había reducido el volumen de los tumores al menos un 30%. En alianza con Dirce Carraro, del Laboratorio de Análisis de Expresión Génica del Ludwig, Helena Brentani, del Laboratorio de Bioinformática del Hospital del Cáncer, y Paulo José da Silva e Silva, del Instituto de Matemática y Estadística (IME) de la USP, las investigadoras identificaron un trío de genes PRSS11, CLPTM1 y MTSS1 capaz de apuntar en quiénes sería eficaz el tratamiento.

Para saber si esta combinación de genes funcionaría en la práctica como un test predictivo, lo utilizaron en la evaluación de muestras de cáncer de otras 14 mujeres. El trío de genes permitió separar con el 85% de acierto a aquellas mujeres donde la doxorrubicina y la ciclofosfamida funcionarían de aquéllas que no se beneficiarían con la terapia, de acuerdo con los resultados del estudio que saldrá publicado en poco tiempo más en Clinical Cancer Research. Actualmente el equipo de la Facultad de Medicina de la USP se aboca a probar un número mayor de muestras de tumores de mama, en un intento de corroborar la eficacia de este método. Procuro desde hace viente años acercar el resultado de las investigaciones científicas a la actividad clínica diaria, afirma Ricardo Renzo Brentani, profesor titular de Oncología de la Facultad de Medicina de la USP y director del Instituto Ludwig. Considerado una de las mayores autoridades nacionales en el estudio de cáncer, Brentani también es director presidente de la FAPESP y coordinador del Centro Antônio Prudente para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer, financiado por la FAPESP.

Y ésta no ha sido la primera vez que los microarreglos desarrollados en el Instituto Ludwig muestran su utilidad. Desde 2001, el equipo del bioquímico Luiz Fernando Lima Reis, también del Ludwig, echa mano de esta herramienta en el estudio del origen y la evolución de tumores de esófago y estómago. En un artículo que mereció la portada de la edición de agosto de Cancer Research, Lima Reis y Luciana Gomes presentan el más probable origen del adenocarcinoma de esófago, uno de los dos tipos de cáncer típicos de este tubo muscular que conduce el alimento de la boca al estómago. En general este tumor se desarrolla en la región donde el esófago se conecta al estómago, el cardias, y afecta ambos órganos. Hasta el momento la publicación de este artículo, se creía que las células cancerosas surgían en el esófago como consecuencia del reflujo de las secreciones ácidas del estómago, que ocasiona la irritación crónica de las células, para luego esparcirse en dirección a la entrada del estómago.

Los resultados pusieron en jaque a esta idea. Lima Reis descubrió que el patrón de expresión de los genes en el adenocarcinoma de esófago es muy similar al del adenocarcinoma de estómago, la forma más común de cáncer gástrico. Es una señal de que en realidad este cáncer surgiría en el estómago, y en las fases más avanzadas, subiría al esófago, explica el investigador. Puede parecer obvio, toda vez que la denominación del tumor es la misma adenocarcinoma, tumor maligno en el tejido de revestimiento de una glándula o cuya forma se asemeja a la de una glándula y provoca alteraciones similares en la forma de las células. Pero la indicación de que el origen puede estar en otro órgano marca toda la diferencia cuando el objetivo consiste en detectar antes que nada el tumor en el esófago, en general detectado en los estadios más avanzados, cuando ya la única salida es la extirpación total del órgano. Pasamos mucho tiempo buscando el adenocarcinoma de esófago en los estadios iniciales en el sitio equivocado, dice Lima Reis. A lo mejor debemos buscar los signos precoces de este tumor también en el estómago, cerca del cardias.

En febrero del año pasado, otro estudio del equipo de Lima Reis había conquistado también la portada de esa misma revista, una de las más importantes publicaciones sobre cáncer. Los científicos investigaron la expresión de 376 genes en 99 muestras de mucosa del estómago había tejido sano, de gastritis, de un nivel pretumoral y de adenocarcinoma y hallaron cien tríos de genes que, con mayor o menor precisión, predecían a qué tipo de tejido pertenecía la muestra. De confirmarse estos resultados en estudios de larga duración, en los cuales se hace un seguimiento de las personas desde las primeras alteraciones en la mucosa gástrica hasta que surge el tumor, estas combinaciones de genes podrán emplearse en test destinados predecir la evolución de los tumores gástricos que, tal como se supone, surgen partiendo inflamaciones crónicas provocadas por la bacteria Helicobacter pylori.

En tanto, Sergio Verjovski-Almeida, del Instituto de Química de la USP, optó por una estrategia diferente. A los microarreglos comunes que contienen unicamente genes o tramos de genes, los llamados exones, segmentos de la molécula de ADN que almacenan información destinada a la producción de proteínas, el investigador les incorporó nuevos elementos: añadió los llamados intrones, fragmentos de ADN que no orientan la fabricación de proteínas, pero que generan otra forma de material genético, un tipo de ARN capaz de controlar la actividad de otros genes. Usando un chip de ADN compuesto por dos mil intrones y dos mil exones, Verjovski-Almeida y su equipo evaluaron la expresión génica de 27 muestras de cáncer de próstata y constataron que los itrones fueron capaces de predecir el grado de malignidad del tumor mejor que los exones, de acuerdo con el estudio publicado en el año pasado en la revista Oncogene.

Sumados a los logrados de otros países, estos resultados empiezan a hacer llegar a los microarreglos hasta el tratamiento clínico de la gente. Aunque tímidamente, las empresas farmacéuticas han iniciado la producción de las primeras pruebas de laboratorio, empleando la tecnología de chips de ADN. En Estados Unidos, seis test de microarreglos destinados a identificar cánceres de mama, ovario y leucemia o a predecir cómo estos tumores deben evolucionar todavía aguardan la aprobación de la agencia reguladora de alimentos y medicamentos, la FDA. Sin embargo, antes de salir al mercado, estos tests deberán demostrar que son realmente confiables.

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