Hormona puede prevenir la enfermedad que borra el pasado
En los últimos tiempos, la neurocientífica Fernanda De Felice y el bioquímico Sergio Teixeira Ferreira tuvieron que aguzar dos habilidades que siempre ayudaron al meticuloso detective Sherlock Holmes a solucionar sus casos: la observación y el razonamiento deductivo. La pareja de investigadores de la Universidad Federal de Río de Janeiro, por supuesto, no procuraba resolver crímenes. Sin lupa ni pipa, apuntaban a algo posiblemente más complicado. Buscaban develar los mecanismos bioquímicos por los cuales el mal de Alzheimer, una de las enfermedades más devastadoras descubiertas en el último siglo, destruye las neuronas, las células cerebrales encargadas de transmitir y almacenar información, ocasionando la pérdida definitiva de la memoria.
Con base en el trabajo en su propio laboratorio y de pistas recabadas por otros equipos, Fernanda y Ferreira confirmaron el año pasado la existencia de una conexión hasta hace poco tiempo ni siquiera imaginada entre el Alzheimer y otra enfermedad común en los ancianos, la diabetes tipo 2. En ambos casos, el problema surge porque las células se vuelven incapaces de reaccionar adecuadamente ante la hormona insulina, que desempeña distintas funciones en diferentes regiones del cuerpo en los músculos facilita la absorción de la glucosa, la principal fuente de energía del organismo, mientras que en el cerebro favorece la formación de la memoria.
Ahora, en asociación con un equipo de Estados Unidos, los investigadores de Río demostraron que esa misma insulina, que pasa a ser mal aprovechada en el Alzheimer, puede prevenir los daños en las neuronas. Y al menos en las pruebas de laboratorio, este efecto protector se intensifica cuando la insulina se asocia al medicamento rosiglitazona, empleado en e tratamiento de la diabetes tipo 2, informa el grupo en un artículo publicado en febrero en Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).
Estos resultados permiten una comprensión más clara y detallada de cómo surge y avanza el Alzheimer, que en los estadios iniciales se manifiesta bajo la forma de pequeños olvidos, tales como el sitio donde deja uno la billetera, y en decurso de décadas corroe incluso las recordaciones más profundas, borrando el pasado por completo. También crean la oportunidad de que se desarrollen alternativas más eficaces y menos agresivas de tratamiento de esta enfermedad que se está volviendo más común a medida que más personas viven por más tiempo según la Organización Mundial da Salud, existen en el mundo 18 millones de personas con Alzheimer, cifra que se duplicaría en 15 años.
Pese a estos avances, estamos lejos de ofrecer un nuevo tratamiento a los pacientes, afirma Ferreira. Primeramente hay que verificar si el efecto protector de la insulina que con Fernanda observaron en neuronas aisladas en una placa de vidrio se verifica en seres vivos. Si las pruebas que pretenden iniciar este año con animales fueran a buen puerto, entonces sí será posible evaluar la estrategia de tratamiento en seres humanos. Sin embargo, antes será necesario hallar una forma eficiente de hacer que la insulina llegue al cerebro. Sucede que tan solo parte de la hormona inyectada en la sangre atraviesa la membrana que protege al cerebro y otros órganos del sistema nervioso central. Tenemos años de trabajo por delante, dice el bioquímico.
Sin insulina (izquierda): Aglomerado de péptidos, en rojo, se adhieren y eliminar las sinapsis neuronales (puntos verdes). Sin insulina: grupos (puntos rojos) desaparecen y preserva las sinapsis de las neuronas activas
Las primeras señales de una conexión entre Alzheimer y diabetes surgieron cinco años atrás. En Estados Unidos, un equipo coordinado por Juliette Janson, de la Clínica Mayo, y Peter Butler, de la Universidad del Sur de California, analizó muestras del cerebro y del páncreas de 105 personas ?un grupo portador de Alzheimer, otro de diabetes tipo 2 y un tercero formado por individuos sanos. Vieron que la diabetes era dos veces más común entre los portadores de Alzheimer que entre las personas sanas. También constataron que quienes tenían Alzheimer tenía lesiones similares en el páncreas a las que esa enfermedad neurodegenerativa deja en el cerebro, aunque no hayan encontrado más daños en neuronas de los portadores de diabetes tipo 2 que en los individuos sin ese problema, según un artículo publicado en 2004 en Diabetes. Aparentemente, la diabetes y la muerte de las células productoras de insulina surgirían como consecuencia del Alzheimer.
Al año siguiente el grupo de Suzanne de la Monte, de la Universidad Brown, también de Estados Unidos, presentó resultados que refuerzan esta conexión, pero apuntando en sentido contrario. Ya se sabía que el cerebro de portadores de Alzheimer presentaba una mayor dificultad para utilizar la glucosa, el azúcar convertido en energía por las células. Suzanne constató que el problema no estaba en la carencia de glucosa ni de insulina. En el cerebro con Alzheimer, la insulina no producía los efectos deseados porque encontraba el camino bloqueado. Producida por un grupo especial de células del páncreas y liberada en la sangre, la insulina necesita adherirse a una proteína en la superficie de las células, el llamado receptor de insulina, para abrirle el paso a la glucosa o, ya en el cerebro, para disparar las reacciones químicas fundamentales para la adquisición y la consolidación de la memoria. Si la insulina no encuentra tal receptor, nada se concreta.
Antenas recogidas
El equipo de la Universidad Brown observó a su vez que los genes que contienen la información para producir los receptores de insulina estaban menos activos en las neuronas de personas con Alzheimer que en las de individuos sanos. Mediante un mecanismo aún desconocido, el cerebro con Alzheimer dejaba de producir estos receptores, que funcionan como antenas de radio captando las señales químicas que transporta la insulina y retransmitiéndolas al interior de las células. La producción de los receptores de insulina disminuía aún más con el progreso de la enfermedad.
Ante estas pistas, Fernanda y Ferreira decidieron descubrir qué estaría desconectando al gen del receptor de insulina y haciendo que las neuronas retrajesen esas antenas que las mantienen en contacto con el exterior. Tenían incluso un pálpito. Apostaban que la reducción de los receptores se asociaba a la presencia de aglomerados de un fragmento de proteína el péptido beta-amiloide que se forman en el cerebro de los portadores de Alzheimer. Producido por la degradación anormal de una proteína importante para el funcionamiento de las neuronas, este péptido se conecta con otras moléculas iguales en el exterior de las células, formando los llamados oligómeros.
Pero, ¿serían efectivamente los oligómeros los que causaban la disminución de los receptores de insulina? En el período que pasó en el laboratorio de William Klein, en la Universidad Northwestern, en Chicago, de 2005 a 2007, Fernanda preparó una prueba sencilla para despejar la duda. Puso neuronas de laucha en una placa de vidrio y les agregó un compuesto rojo que se adhería a los receptores de insulina. Luego añadió los oligómeros de beta-amiloide marcados con una proteína verde y aguardó para ver qué sucedía. Notó que los aglomerados se adherían a la superficie de la neurona muy cerca de los receptores de insulina. Media hora después del comienzo del experimento, el 22% de dichos receptores había sido recogido por la célula, y tres horas más tarde, el 70% había desaparecido.
Como consecuencia de ello, las neuronas se volvieron inmunes a la acción de la insulina o, como dicen los médicos, resistentes a la insulina, exhibiendo así el mismo síntoma que caracteriza a la diabetes tipo 2. Aun en un medio con altos tenores de la hormona, las células se volvieron incapaces de interpretar los comandos de la insulina absorber glucosa en los músculos o transformar una experiencia en recuerdo en las neuronas.
El efecto más grave surgió al día siguiente. Después de 24 horas en presencia de los oligómeros, los prolongamientos que conectan una neurona a otra perdieron la mayor parte de sus puntos de contacto (sinapsis) con las células vecinas, informaron los investigadores en PNAS. Este daño gradual a las neuronas puede explicar lo que se observa en los estadios iniciales del Alzheimer, en los cuales las personas comienzan a sufrir fallas de memoria antes que se produzca la muerte de células cerebrales, dice Fernanda.
Si los oligómeros comunes en el Alzheimer llevan a las neuronas a comportarse como las demás células del cuerpo en la diabetes, ¿qué sucedería si las células cerebrales recibieran el mismo tratamiento dado a los diabéticos? De regreso a Brasil con esta cuestión en mente, Fernanda y Ferreira reanudaron las pruebas de laboratorio. En esta ocasión aplicaron a las neuronas tres tratamientos insulina, el medicamento rosiglitazona o una mezcla de ambos empleados en el control de la resistencia a la insulina, antes de añadir al medio de cultivo los aglomerados de beta-amiloide. El resultado sorprendió. El baño de insulina evitó que los oligómeros se adhiriesen a las neuronas y disparasen la muerte celular. En el trabajo, llevado a cabo con Marcelo Vieira, Theresa Bonfim y Helena Decker, Ferreira y Fernanda vieron además que el efecto protector de la insulina fue amplificado por la rosiglitazona. Pero ni la insulina ni la rosiglitazona previnieron la adherencia de los oligómeros cuando los receptores no estaban funcionando adecuadamente, afirmó el equipo de Río en el trabajo publicado con el equipo de William Klein. Para Ferreira, esta constatación sugiere que la insulina puede ser eficaz solamente en los estadios iniciales del Alzheimer, o incluso antes que la enfermedad se instale.
Si bien son necesarios ensayos en animales y en seres humanos para confirmar este papel protector de la insulina, esta nueva posibilidad terapéutica entusiasma a Ferreira. Es que ambas clases de medicamentos disponibles contra el Alzheimer los inhibidores de acetilcolinesterasa y los inhibidores del receptor de glutamato no impiden la muerte de las neuronas. Ayudan a reducir la pérdida de la memoria y funcionan en una proporción pequeña de personas que padecen la enfermedad. Y durante pocos meses.
Artículo científico
DE FELICE, F. G. et al. Protection of synapses against Alzheimer?s-linked toxins: insulin signaling prevents the patogenic binding of Abeta oligomers. PNAS. v. 106, n. 6, p. 1971-1976. 10 feb. 2009.
