MARIA HELENA ANDRADE SANTANA/UNICAMPLos gránulos formados por grupos de microesferas de quitosana que contienen el fármaco didanosinaMARIA HELENA ANDRADE SANTANA/UNICAMP
En lugar de un comprimido grande y difícil de tragar, algunos gránulos mucho menores conteniendo el mismo fármaco encapsulado en microesferas. Ésa fue la salida tecnológica de un grupo de investigadores de la Facultad de Ingeniería Química (FEQ) de la Universidad Estadual de Campinas (Unicamp).
La solución podrá tornar más eficiente el tratamiento contra el Sida en el país, principalmente entre pacientes ancianos y niños. Se trata de una formulación farmacéutica inédita del fármaco didanosina (DDI), muy usado en el combate contra la enfermedad. Este nuevo producto se encuentra aún en estadio experimental, y está compuesto de bolitas de un milímetro (mm) de diámetro con capacidad de adherirse a la mucosa do intestino. Dichas bolitas están compuestas por un aglomerado con centenas de microesferas de quitosana, un polímero natural extraído del esqueleto de crustáceos tales como el camarón, el cangrejo y la langosta. Dentro de dichas microesferas va encapsulado el fármaco antirretroviral didanosina.
Esta nueva forma farmacéutica y su proceso de producción le han redituado al grupo de investigadores una solicitud de patente, depositado en 2007 en el Instituto Nacional de la Propiedad Industrial (INPI), con validad en el exterior, vía Tratado para la Cooperación en Patentes (PCT, sigla en inglés). La próxima etapa del estudio, de acuerdo con la ingeniera química Maria Helena Andrade Santana, la profesora que coordino los trabajos, será la realización de ensayos en seres humanos, la última etapa antes de que el producto esté listo para su comercialización.
La didanosina, un fármaco fabricado por laboratorios farmacéuticos nacionales, forma parte del cóctel antirretroviral administrado a pacientes con infección en estadio avanzado por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Su función es inhibir la replicación del VIH. Tomado por vía oral, en forma de comprimidos distribuidos en los efectores del Sistema Único de Salud (SUS), el medicamento presenta el inconveniente de que es demasiado grande, de alrededor de un centímetro, lo que dificulta la ingestión por parte de niños y ancianos, y así va en detrimento de la adhesión al tratamiento.
Con el fin de prevenir que se degrade cuando es expuesto al pH ácido del estómago, el fármaco es administrado en comprimidos taponados, que contienen substancias tales como hidróxido de magnesio, que le confieren tal protección. El uso del tapón aumenta significativamente su tamaño, lo que vuelve difícil su deglución. A su vez, si se parte el comprimido, puede provocarse la desactivación del fármaco, que debe llegar intacto al intestino, donde será absorbido por el organismo.
Las principales ventajas del producto desarrollado en el Laboratorio de Desarrollo de Procesos Biotecnológicos de la FEQ-Unicamp son la reducción del tamaño del medicamento, la adhesión a la pared del intestino y la liberación gradual del fármaco. “El medicamento que nuestro grupo desarrolló es un gránulo que en lugar de estar compuesto por las moléculas libres de los ingredientes, contiene embutidas en su matriz esferas micrométricas (de dos micrones) de quitosana, con la didanosina encapsulada en su interior”, explica Maria Helena. “Nuestro producto es fácil de deglutir, y para que el paciente ajuste la dosis, en lugar de partirlo, basta con que cuente la cantidad de gránulos que ingerirá. Eso les facilita el tratamiento a niños y ancianos”. Según ella, existe ya un antirretroviral a base de didanosina revestido con polímero gastrorresistente que asegura la protección del fármaco. Pero sucede que no puede partírselo – por ejemplo, para fraccionar la dosis del medicamento – porque cuando eso sucede, las aristas que se generan quedan desprotegidas. “Esos gránulos son caros e importados, y tienen una distribución restringida en la red pública para pacientes con VIH-Sida.”
Una ventaja adicional de la nueva formulación, cuya investigación integró el doctorado del ingeniero químico Classius Ferreira da Silva, y la maestría de la farmacéutica Patrícia Severino, ambos en la FEQ, es la liberación gradual y controlada de la didanosina, lo que aumenta la eficacia de absorción del fármaco en la mucosa del intestino y hace que el tratamiento se vuelva más eficaz. “Nuestros gránulos son capaces de encapsular y liberar de manera más lenta y controlada el compuesto activo del medicamento”, dice Maria Helena. Resultados experimentales basados en ensayos con perros mostraron que la liberación de la didanosina transcurrió en un período largo, de 36 horas, y que la cantidad de fármaco que el organismo absorbió en ese lapso de tiempo es el doble cuando se la compara con los comprimidos convencionales y los gránulos comerciales. Los autores del estudio señalan también que los gránulos de quitosana pueden revestirse con polímeros gastrorresistentes, de manera tal de que protejan la actividad de compuestos activos sensibles al pH del estómago.
Otra diferencia de la patente es el proceso de fabricación de la formulación. Durante los estudios en laboratorio, la producción avanzó en lo atinente a sus variables operativas, con lo cual se hizo pasible de escalonamiento y de aplicación en el sector industrial. Este proceso abarca tanto la producción de las micropartículas que encapsulan al fármaco como los gránulos mucoadhesivos. Inicialmente, el compuesto activo es encapsulado en micropartículas de quitosana, en dispersión acuosa. Posteriormente, dichas partículas se separan por centrifugación y se remueve el medio acuoso. Las partículas húmedas son secadas y la propia quitosana es agregada a la masa para producción de los gránulos.
Liberación gradual
Un estudio de farmacocinética, que es el tiempo de permanencia de la droga en el torrente sanguíneo, se realizó en el marco de la maestría de Patrícia Severino, con el apoyo de la profesora Teresa Dalla Costa, de la Facultad de Farmacia de la Universidad Federal de Río Grande do Sul (UFRGS), y demostró la superioridad de los gránulos en relación con el comprimido revestido comercial. “Así será posible reducir la frecuencia de administración del fármaco, y probablemente la dosis”, dice Maria Helena. Según la investigadora, en función de la asociación de sus tres propiedades – protección del fármaco o ingrediente activo, liberación gradual y direccionamiento específico hacia la mucosa intestinal –, estos gránulos podrán usarse para otras aplicaciones en las áreas farmacéutica, médica y veterinaria, además de la producción del medicamento antirretroviral.
La etapa final de desarrollo del nuevo medicamento, esencial para su comercialización, depende de que se concrete una asociación con una industria farmacéutica que se haga cargo de la realización de los ensayos clínicos en seres humanos, que son complejos y principalmente son caros para su realización en el ámbito de la universidad. “La idea es transferirle la tecnología a una empresa interesada, pero todavía no hay ninguna negociación”, dice Maria Helena.
El Proyecto
Caracterización del revestimiento polimérico y farmacocinética in vivo de gránulos conteniendo micropartículas de quitosana incorporando didanosina (nº 06/06018-5); Modalidad Ayuda Regular a Proyecto de Investigación Coordinadora Maria Helena Andrade Santana – Unicamp Inversión R$ 57.632,50 (FAPESP)
Artículo científico
Da Silva, Classius Ferreira; Severino, Patrícia; Martins, Fernanda; Chaud, Marco Vinicius; Santana, Maria Helena Andrade. The intestinal permeation of didanosine from granules containing microspheres using the everted gut sac model. Journal of Microencapsulation. v. 26, p. 523-28. 2009.
