Ana paula CamposLos cerebros de cuatro señoras con edades entre 80 y 82 años que fallecieron recientemente en São Paulo narran algunas cosas acerca de la complejidad del mal de Alzheimer. Muestras de esos cerebros, donados al banco de encéfalos de la Universidad de São Paulo (USP), fueron analizadas bajo el microscopio y revelaron la acumulación de placas y enmarañados de proteínas que constituyen una típica señal de las fases avanzadas del Alzheimer. Cabía esperar, pues, que esas mujeres hubieran padecido en su última década de vida serios problemas de pérdida de memoria y de cognición, así como dificultades para expresarse y percibir el espacio a su alrededor. Sin embargo, en entrevistas con familiares y cuidadores de las ancianas, se comprobó que ellas vivieron lúcidas hasta el final.
“Nadie comprende exactamente por qué esas personas no desarrollaron demencia”, admite el neuroanatomista Carlos Humberto Andrade-Moraes, de la Universidad Federal de Río de Janeiro (UFRJ). Su doctorado, realizado bajo la supervisión del neurocientífico Roberto Lent, de la misma universidad, es el primero en el mundo que analiza el número total de células del cerebro de ancianos reconocidos como pacientes con Alzheimer asintomáticos. En dicho estudio, publicado en conjunto con otros investigadores de la UFRJ y de la USP en la edición del mes de diciembre de la revista Brain, se arribó a la conclusión de de que la cantidad de neuronas de los asintomáticos es prácticamente la misma que la de los ancianos sanos, a diferencia de lo que se observa en el cerebro de individuos con Alzheimer que desarrollaron demencia, pérdida de memoria y de capacidad cognitiva. En la demencia se registra una reducción drástica de neuronas en el hipocampo y en la corteza, las regiones cerebrales encargadas de la fijación de la memoria y el raciocinio.
En promedio, una de cada 10 personas mayores de 65 años presenta los síntomas clínicos del Alzheimer. La enfermedad se manifiesta en primera instancia con pequeños deslices en la memoria, que con el tiempo se tornan más frecuentes, le siguen fallos en el juicio moral, en la percepción del espacio y del tiempo, y un aumento en la dificultad para comunicarse. La supervivencia promedio es de ocho años, en el transcurso de los cuales los síntomas se agravan hasta llegar a la incapacidad total.
Desde hace un cierto tiempo, se sabe que la demencia es provocada por la destrucción de las sinapsis, los billones de conexiones entre los 86 mil millones de neuronas, las células cerebrales que almacenan y transmiten información, de las cuales emergen los recuerdos y los pensamientos. Una neurona sana recibe hasta 10 mil sinapsis de otras neuronas, intercambiando señales eléctricas y sustancias que la mantienen viva. Cuando se les impiden las sinapsis, en el Alzheimer, las neuronas se atrofian y mueren. Como consecuencia de ello, disminuye el volumen del hipocampo y el espesor de la corteza, lo cual puede notarse en las imágenes de resonancia magnética. Según el neurólogo Márcio Balthazar, que atiende pacientes con Alzheimer en el Hospital de Clínicas de la Universidad de Campinas (Unicamp), las neuroimágenes pueden colaborar en el diagnóstico de la enfermedad, pero aún no reemplazan a los exámenes de laboratorio, clínicos y psicológicos.
En colaboración con el neurólogo Fernando Cendes, de la Unicamp, Balthazar y sus colaboradores apuestan al perfeccionamiento de un nuevo método de detección precoz del Alzheimer: el uso de neuroimágenes para evaluar la actividad cerebral y no sólo la anatomía. La idea consiste en la observación, en imágenes de resonancia magnética funcional, de la actividad del cerebro con los pacientes en relajados, sin pensar en nada. “Incluso con el individuo en reposo, se observa que algunas áreas del cerebro se activan simultáneamente, pulsando en una misma frecuencia, lo cual sugiere que son grupos de neuronas comunicándose”, explica Balthazar. “Un individuo con Alzheimer presenta esa red menos conectada”.
En un artículo publicado en noviembre en la revista Psychiatric Research: Neuroimaging, el grupo de la Unicamp logró distinguir con alrededor de un 70% de certeza entre las neuroimágenes de la actividad en reposo de pacientes con síntomas moderados de demencia y aquéllas pertenecientes a ancianos saludables. Los investigadores notaron incluso una relación entre las fallas en la conexión de la red y el grado de pérdida de la memoria.
Cuanto más pronto, mejor
“Esperamos perfeccionar el método para realizar un diagnóstico cada vez más precoz”, comenta Balthazar. Pese a que el Alzheimer todavía no tiene cura, cuanto antes se diagnostique, más eficaces se tornarán los tratamientos que mitiguen los síntomas: el uso de inhibidores de acetilcolinesterasa y la realización de terapia ocupacional, rehabilitación psicológica y actividad física, más allá de la preparación de la familia para el futuro.
Como la demencia senil puede tener otras causas ‒problemas vasculares y otras enfermedades degenerativas‒, el diagnóstico del Alzheimer generalmente recién puede confirmarse post mórtem. La autopsia del tejido cerebral revela un exceso de las denominadas placas neuríticas, que se fijan en las ramificaciones de las neuronas y de los ovillos neurofibrilares, en el interior de las neuronas atrofiadas. Estos síntomas aparecen especialmente en el hipocampo y en la corteza cerebral. Hasta hace algunos años, la mayoría de los científicos consideraba que las placas neuríticas eran las responsables de las disfunciones sinápticas. Pero estudios recientes realizados por el equipo de la neurocientífica Fernanda De Felice y del bioquímico Sergio Teixeira Ferreira, ambos de la UFRJ, han demostrado que las placas, a pesar de su toxicidad, no constituyen la causa principal de la eliminación de las sinapsis y de la muerte de las neuronas (lea en Pesquisa FAPESP, edición nº 157).
En efecto, las placas se forman debido a la acumulación de pequeñas moléculas de beta amiloide. Esa proteína, que el cerebro produce normalmente, sufre deformaciones en los casos de Alzheimer. No obstante, muchos investigadores creen actualmente que son aglutinamientos bastante menores de beta amiloide ‒los oligómeros, capaces de difundirse por dentro y por fuera de las neuronas‒ los responsables de la interferencia en las sinapsis. Otros estudios sugieren que esos oligómeros también forman los ovillos neurofibrilares, que impiden el transporte de sustancias en el interior de las neuronas y contribuyen a su mortandad. De acuerdo con este razonamiento, la formación de las placas sería un intento del organismo por barrer los oligómeros hacia el exterior de las células y alejarlos de las sinapsis. “Las placas funcionarían como protectores y no como causantes de la demencia”, dice Andrade-Moraes.
El descubrimiento de los enfermos de Alzheimer asintomáticos reforzó esta hipótesis. Las primeras descripciones de casos aparecieron en estudios de control de cientos de ancianos en Estados Unidos. La comparación de los análisis clínicos a los que se sometía periódicamente a esas personas con los exámenes de sus cerebros luego del fallecimiento reveló que entre un 25% y un 40% de los casos de Alzheimer diagnosticados histológicamente no habían desarrollado demencia. “Aunque puede dudarse si esos pacientes permanecerían clínicamente normales si hubieran vivido más tiempo, parecen haber sido capaces de compensar o retrasar la aparición de los síntomas de demencia”, escribió en 2012 el neuropatólogo Juan Troncoso, de la Universidad Johns Hopkins, en Estados Unidos, uno de los primeros en llamar la atención acerca de la existencia de pacientes asintomáticos.
Según Andrade-Moraes, antes del estudio publicado en la revista Brain, ningún trabajo sobre el impacto del Alzheimer en la cantidad de células del cerebro había comparado individuos con y sin demencia. “Queríamos saber si los asintomáticos presentaban alguna alteración en la composición de sus células cerebrales”, dice.
ANDRADE-MORAES, C.H. ET AL. BRAIN, 2013 4 BALTHAZAR, M.L. ET AL. PSYCHIATRY RESEARCH, 2013La investigación se llevó adelante en colaboración con el equipo de la neuropatóloga Lea Grinberg, coordinadora del Banco de Encéfalos Humanos de la USP, quien, además de analizar los cerebros de ancianos muertos en São Paulo, investiga, por medio de cuestionarios aplicados a familiares y cuidadores, cómo era el desempeño cognitivo de esas personas durante los 10 años previos a su muerte.
Los científicos de la USP y de la UFRJ seleccionaron 14 cerebros de mujeres que fallecieron entre los 71 y 88 años de edad (la incidencia del Alzheimer es algo mayor entre las mujeres). Cinco de ellas presentaban un nivel de placas considerado normal para la edad, mientras que en las demás aparecía el exceso característico del Alzheimer. Entre estas últimas, cinco habían manifestado síntomas de demencia y cuatro habían sido asintomáticas.
Menos neuronas, más glía
Los cerebros fueron procesados en la UFRJ en una máquina, el fraccionador isotrópico automático, construido por el equipo de Lent (lea en Pesquisa FAPESP, edición nº 192). Esta máquina convierte porciones del cerebro en una suspensión homogénea, que contiene el núcleo de las células. Los anticuerpos de color que se unen al núcleo de las neuronas permiten distinguirlos de las demás células cerebrales, las células gliales o células de la glía.
Tal como se esperaba, el hipocampo de las mujeres con demencia senil contenía la mitad de la cantidad de neuronas que se encuentra en el hipocampo de las personas sanas y en el de las asintomáticas, y también tenían menos neuronas en toda la corteza cerebral. A su vez, los cerebros de las personas con demencia senil exhibían una proporción mayor de células gliales. “Esas células aumentan su número para proteger a las neuronas, pero con el avance de la enfermedad provocan una inflamación que profundiza los síntomas de demencia”, explica Andrade-Moraes. Con todo, el investigador no halló diferencias significativas ‒en el número de neuronas o de glías‒ entre el cerebro de los ancianos sanos y el de los ancianos con Alzheimer asintomático.
“Los asintomáticos contarían con algún mecanismo fisiológico desconocido que protege sus redes neuronales de los efectos de los oligómeros”, sospecha. “Hay algo que aleja a los oligómeros de las sinapsis, agrupándolos rápidamente en placas”.
Andrade-Moraes plantea que lo que explicaría este mecanismo sería una actividad más eficiente de la insulina en el cerebro de los asintomáticos. A diferencia de lo que ocurre en otros órganos, la función de la insulina en el cerebro no parece ser el control del metabolismo del azúcar, sino la fijación de la memoria y la formación de nuevas sinapsis. En experimentos in vitro y con animales realizados por Fernanda De Felice y Sérgio Ferreira ha venido demostrándose que la insulina protege a las neuronas contra la acción de los oligómeros. En un artículo publicado en diciembre en la revista Cell Metabolism, los científicos presentaron nuevos mecanismos neuronales que provocan la pérdida de sinapsis en ratones y monos con síntomas similares a los del Alzheimer. Este trabajo, que forma parte del doctorado de Mychael Lourenço, reveló incluso que un medicamento que se utiliza para tratar la diabetes tipo 2, denominado liraglutida, bloqueó los daños neuronales en modelos animales de Alzheimer. En la actualidad, un equipo del Imperial College de Londres realiza ensayos con la liraglutida en 200 pacientes con Alzheimer.
Otra hipótesis plantea que los asintomáticos poseen una mayor reserva cognitiva, que quizá sea el resultado de una red de sinapsis más compleja que la de los que desarrollaron demencia. Esa reserva les permitiría resistir mejor ante los efectos de los oligómeros. Tal idea surgió al observarse que los asintomáticos generalmente son individuos con un nivel de escolaridad mayor o que aprendieron a hablar y a escribir muy pronto en su infancia. En la Unicamp, Balthazar procura confirmar el efecto protector de la reserva cognitiva comparando la conectividad de las redes neuronales en pacientes ancianos con diferentes grados de escolaridad, hábitos de lectura y vida social.
Proyectos
Instituto Brasileño de Neurociencia y Neurotecnología – Brainn (n° 2013/07559-3); Modalidad Centros de Investigación, Innovación y Difusión (Cepid); Coord. Fernando Cendes – FCM/ Unicamp; Inversión R$ 13.621.302,32 (FAPESP).
Artículos científicos
ANDRADE-MORAES, C.H. et al. Cell number changes in Alzheimer’s disease relate to dementia, not to plaques and tangles. Brain. dic. 2013.
LOURENÇO, M.V. et al. TNF- Mediates PKR-dependent memory impairment and brain IRS-1 inhibition induced by Alzheimer’s ß-amyloid oligomers in mice and monkeys. Cell Metabolism. 3 dic. 2013.
BALTHAZAR, M.L. et al. Whole cortical and default mode network mean functional connectivity as potential biomarkers for mild Alzheimer’s disease. Psychiatry Research. 11 nov. 2013.
