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Ciencia

Moléculas que se doblan

Simulaciones en computadora permiten prever la estructura de las proteínas y explica el mecanismo de acción de los anestésicos

Al apoyar la mano en una jarra de leche caliente, las células de la piel transforman la sensación de calor en una tenue señal eléctrica, transmitida de una célula nerviosa a otra hasta llegar a la médula espinal, de la cual parte un reflejo hace que la mano se aleje de la lechera. Al igual que los impulsos eléctricos, el mensaje sigue rumbo al cerebro, y allí es interpretado como una sensación de dolor, como una secuencia de señalizaciones químicas que transcurren en centésimas de segundo. Recién entonces surge la consciencia de lo que pasó.

Con base en simulaciones de computadora, físicos y biólogos de la Universidad Federal de Río de Janeiro (UFRJ) ayudaron a explicar cómo se forman y cómo se propagan esas señales eléctricas -o los impulsos nerviosos, que, como se ha demostrado, son extremadamente dependientes de una estructura en forma de pinza de cabello o hebilla que se encuentra en la base de los poros de la membrana de la neurona. Además de accionar el reflejo de alejar la mano de la lechera en respuesta al dolor, los impulsos nerviosos aseguran la propia supervivencia, por medio de actos involuntarios, al hacer que el corazón lata, o voluntarios, al permitir la selección consciente de un camino en medio del tránsito, por ejemplo.

Con base en las conclusiones a las que arribó, el equipo carioca creó un abordaje que ayuda a detallar algo sumamente práctico: la acción de los anestésicos, medicamentos que disminuyen la sensibilidad al dolor, debido a que bloquean el paso de las señales eléctricas a través de las neuronas, las células nerviosas.En otra área, el grupo del físico Pedro Geraldo Pascutti, del Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho, de la UFRJ, mostró de qué manera una proteína logra rápidamente, inmediatamente después ser producida, doblarse sobre sí misma, y adquirir en pocos minutos la forma espacial que le permite actuar de manera más eficiente en el organismo.

Los pasos de este ballet parecen sencillos -y de hecho lo son-, pero nadie hasta ahora sabía de qué manera las proteínas siguen automáticamente ese guión. Debido a que son largas y flexibles, pueden sufrir torsiones y asumir millones de formas diferentes. Si una proteína cualquiera probase cada posibilidad, pasaría miles de millones de años antes de llegar a la forma más adecuada -y luego de transcurrido ese tiempo, probablemente se formarían solo organismos más sencillos.

Impulsos nerviosos
Los miles de poros de la superficie de las neuronas regulan la entrada de átomos con carga eléctrica positiva -los llamados cationes- y de este modo controlan la propagación del impulso nervioso. Dichos poros, conocidos como canales de sodio, permanecen cerrados mediante una especie de tapa, mientras la célula nerviosa permanece inactiva. En tales condiciones, la concentración de sodio en el exterior de las células se vuelve hasta diez veces superior a la del interior, y el impulso nervioso entonces no surge.

Con un nivel de detalle nunca antes alcanzado, el equipo de la UFRJ dedujo la forma de la tapa de ese poro: es una estructura similar a una pinza o hebilla de cabello curva, como si fuera un gancho. El grupo carioca mostró también cómo se mueve esa tapa, cómo sufre deformaciones y cómo logra obturar el paso del canal situado del lado interno de las células. La consecuencia natural de este movimiento es el bloqueo del transporte de la señal eléctrica por la superficie de la neurona y la interrupción de la comunicación con la célula nerviosa siguiente.

Cada vez que la neurona recibe un estímulo, la tapa de esos canales se abre y deja que el sodio atraviese la membrana, una doble capa de grasa que separa el interior de la neurona del medio externo. A medida en que entra más sodio, se abren más poros, y el impulso nervioso se propaga en un solo sentido, como una onda, hasta alcanzar, en milésimas de segundo, el extremo de la neurona, liberando mensajeros químicos llamados neurotransmisores, que pasan la información a la célula siguiente.

Ahora se conoce mejor también el propio canal de sodio, en el cual la tapa se encaja. Desde hace algunos años, y merced al trabajo de grupos internacionales de investigación, se sabe que la estructura del canal está compuesta por una sola proteína de 1.820 aminoácidos (las unidades de las proteínas). La mayor parte de esta larga molécula forma un ovillo en cuatro haces, cada uno con seis tubos parecidos a los de dinamita: son las paredes del poro por donde el sodio únicamente entra, sin poder salir.

Las moléculas que van a formar los poros nacen como largas cintas en el interior de las células y empiezan a enrollarse en sucesivos espirales, o como un ovillo de lana. “Ese enmarañamiento es una consecuencia de la atracción ola repulsión entre las cargas eléctricas de tramos de la proteína y de la acción mutua de esas cargas y de segmentos no cargados con las moléculas de agua, que se encuentran tanto dentro como fuera de la célula”, explica Pascutti. En los tramos situados en el interior de la célula, la proteína aparece menos enrollada. Uno de esos segmentos más delgados de la proteína forma la tapa del canal.

Esta tapa es un filamento de apenas 53 aminoácidos, con una característica importante: en dos puntos de su porción más delgada, la proteína vuelve espiralarse y forma dos bloques distintos y compactos, según verificó el equipo de la UFRJ. El mayor de estos bloques llama la atención pues funciona como una especie de traba de la tapa del canal, y por ser bastante resistente. Simulaciones hechas en un programa de computadora desarrollado por Pascutti y por los físicos Kleber Mundim, de la Universidad de Brasilia (UnB), y Paulo Bisch, de la UFRJ, indicaron que la región en forma de pinza se mantiene bastante rígida, incluso al calentarla a una temperatura casi cuatro veces superior a la del cuerpo humano.

Valiéndose de este mismo programa, que debido a su robustez recibió el nombre de Thor, el dios germánico del trueno, Pascutti, su ex alumna de maestría Fernanda Leite Sirota y la física argentina Celia Anteneodo, del Centro Brasileño de Investigaciones Físicas (CBPF), observaron que estos dos tramos más compactos de la tapa se mueven como un conjunto, y de ese modo, confieren la firmeza necesaria a la abertura y cierre del canal. Esta traba, conectada por medio de varas flexibles a la parte más larga de la proteína, está sujeta a cambios en la distribución decargas eléctricas en la región cercana a la abertura interna del canal. “Esas alteraciones hacen que el poro se abra o permanezca cerrado”, dice el físico.

Es posible imaginar esta tapa como una trampa o ‘arapuca’, un tipo de trampa en forma de pirámide utilizada para cazar pajaritos, y hecha con pedazos de madera. La estructura de la ‘arapuca’ corresponde a la tapa, y la palanca de madera que la mantiene armada a una especie de barrera de energía creada por la diferencia de cargas eléctricas entre el canal y la tapa. Cualquier alteración provocada por el cambio de cargas disminuye esta barrera de energía, y como la palanca que se desarma, hace que el poro se cierre.

El equipo de Río constató que la posición del bastón mayor era fundamental para el funcionamiento del canal. “Cuando el cilindro aparece inclinado con relación a la cara interna de la membrana, una barrera de energía impide el cierre del canal”, explica Pascutti. Con todo, alteraciones en la distribución de las cargas eléctricas en la región llevan a la inclinación del bastón y al cierre del poro.

“Creemos que los anestésicos provocan la disminución de esa barrera de energía, el cierre del canal y, como resultado de ello, impiden el paso del impulso nervioso”, comenta el físico, que mostró estos hallazgos en marzo de 2002 en el Biophysical Journal . Rachel Klevit, de la Universidad de Washington, Estados Unidos, había detectado únicamente la forma del bastón mayor mediante la técnica de resonancia magnética nuclear, utilizada para producir imágenes del cuerpo humano. Le cupo al equipo carioca revelar los detalles, en un estudio independiente.

La originalidad de este trabajo residió en tratar a la membrana y al medio acuoso de dentro y fuera de las células como dos regiones con diferente capacidad para conducir la corriente eléctrica. Esa idea nació a mediados de los años 90, cuando Pascutti estaba empezando a trabajar en el CBPF con Paulo Bisch y Kleber Mundim. Adoptando este enfoque, describían la interacción entre las proteínas y las membranas de las células adaptando la Ley de Coulomb, una expresión matemática formulada en 1785 por el físico francés Charles-Augustin de Coulomb. La aplicación de este método permite simular, sin necesidad de supercomputadoras, el movimiento de estas y de otras moléculas en membranas por hasta 100 nanosegundos (un nanosegundo es la milmillonésima parte de un segundo), un tiempo hasta cien veces superior al de otros métodos.

En un estudio publicado en 1999 en el European Biophysics Journal , valiéndose del mismo método, el equipo de Pascutti demostró que la propia membrana celular auxilia a las moléculas que no tienen forma estable cuando circulan en el medio situado entre las células, al asumir rápidamente su estructura espacial más eficiente. Los investigadores trabajaron con un péptido (un pedazo de proteína) llamado hormona estimulante de melanosomas, que induce la producción de melanina, la sustancia que le da color a la piel.

Nuevamente mediante simulaciones en computadora, descubrieron que ese péptido, al encontrar la membrana, asume su forma más estable y se desliza sobre la membrana hasta encajarse en los receptores y transmitir al interior de la célula la orden para liberar más melanina.

El ballet de las proteínas
Con pequeños ajustes, el mismo modelo matemático ayuda a explicar los medios por los cuales moléculas largas, como las proteínas, logran hacerse un ovillo rápidamente, y alcanzar su forma funcional en pocos minutos. Si buscara su conformación funcional por ensayo y error, una proteína pequeña, formada por apenas 100 aminoácidos, demoraría 1019 (el número 1 seguido de 19 ceros) mil millones de años, según Pascutti. “En caso de que siguiera esa lógica, esa pequeña proteína jamás llegaría a su forma biológicamente más eficaz, pues gastaría un tiempo muy superior a la edad del universo”, comenta el investigador.

En un artículo publicado en 2001 en Physical Review E, Pascutti, Marcelo Moret, de la Universidad Estadual de Feira de Santana (UEFS), y Edvaldo Nogueira Júnior, de la Universidad Federal de Bahía (UFBA), propusieron una explicación para esta contradicción, mostrando que la energía que mantiene unidos a los átomos de una proteína sigue un patrón que se repite en escalas diferentes: los llamados sistemas fractales. Un ejemplo de sistema fractal es una hoja de helecho, en la que cada folículo es una reproducción exacta de la hoja entera, sólo que en miniatura.

Para hacer más racional la búsqueda de las posiciones más estables, en las que la energía de los átomos es menor, los investigadores seleccionaron las estructuras de la polialanina, una proteína formada por la repetición del aminoácido alanina, con mayor probabilidad de existir -no todas son viables, debido a la repulsión provocada por la proximidad de los átomos- con un modelo matemático planteado por el físico Constantino Tsallis, del CBPF, un griego radicado en Brasil desde hace 28 años.

Este método, formulado en 1988, y conocido como estadística de Tsallis, ya se había mostrado útil en otras áreas del conocimiento, como en la economía, indicando la manera de obtener la mayor productividad de un artículo cualquier a un costo menor. Pascutti imaginó que podría emplear este abordaje para estudiar los ovillos de proteínas, puesto que le permitiría sortear de una manera más dirigida las formas más estables que se probasen. El método de Tsallis fue mucho más rápido, al indicar que una polialanina de 16 aminoácidos puede llegar a la forma más estable en 15 mil movimientos, tal como mostraron en el Biophysical Journal en 2002. De acuerdo con el método tradicional, denominado equilibrio de Boltzmann-Gibbs, una polialanina de 16 aminoácidos no finalizaría su ballet antes de dar 150 millones de pasos.

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