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Fisiología

Noches interrumpidas

Una inflamación bloquea temporalmente la producción de hormonas que indican al organismo cuándo es la hora de dormir

Médicos y enfermeros están habituados al desarreglo que provoca una temporada, aunque sea corta, en los centros de terapia intensiva en la vida de los pacientes. Durante la recuperación de una neumonía aguda o de una cirugía, duermen más de lo normal durante el día o tienen insomnio a la noche, y el hambre suele surgir en horarios diferentes de los habituales. Pero no es sólo eso. También la temperatura del cuerpo, los latidos cardíacos y la producción de hormonas pasan a oscilar a un ritmo diferente del ciclo de 24 horas que regula la vida de los seres humanos y de otros diversos animales, como si el reloj interno parase de funcionar de manera adecuada. Hasta hace poco se creía que esa falta de sincronización entre el funcionamiento del organismo y el mundo externo fuese consecuencia de la iluminación artificial de los centros de tratamiento intensivo y, por esa razón, ya se propuso la instalación de ventanas en esas salas para que los pacientes pudiesen percibir cuando es de día o de noche. Pero esa estrategia se mostró poco eficaz y ahora ya es posible entender el por qué.

Experimentos llevados a cabo por el equipo de la farmacóloga Regina Pekelmann Markus, de la Universidad de São Paulo (USP), indican que la causa de esa falta de sincronización no es la imposibilidad de identificar si afuera del hospital está claro u oscuro. El origen de ese desequilibrio parece ser la propia inflamación provocada por un agente infeccioso o por las lesiones de una cirugía, que interrumpe temporalmente la producción de la hormona melatonina. Producida por la glándula pineal, situada en la base del cerebro, esa hormona es una especie de señor del tiempo molecular, que ajusta las manecillas del  reloj biológico con los períodos de claro y oscuro, indicando al organismo si es día o noche, invierno o verano.

Cuando el sol se pone y disminuye la cantidad de luz que llega a los ojos, las células de la retina envían un comando para que la pineal aumente la producción de melatonina, que crece continuamente hasta el inicio de la madrugada. Tan pronto como es fabricada siempre en dosis bajísimas, que en los seres humanos llega a cerca de 150 picogramos por mililitros de sangre, la melatonina cae en el torrente sanguíneo y se esparce por el cuerpo. Esa es la señal para que las células se preparen para las tareas que normalmente desempeñan por la noche, explica Regina. Para los seres de hábito diurno como los humanos, el aumento de los niveles sanguíneos de melatonina disminuye el ritmo del organismo y lo prepara para dormir: la temperatura baja, el corazón pasa a latir más lento y la filtración de la sangre para los riñones diminuye. Ya entre los roedores de hábito nocturno ocurre lo contrario y la melatonina prepara al cuerpo para otras actividades esenciales de la vida, como la búsqueda de alimentos y la reproducción.

No fue de la noche para el día que Regina constató el efecto de la inflamación sobre las tasas de melatonina. Fueron necesarios diez años de trabajo y diversos experimentos con pequeños ratones domésticos, ratones y seres humanos  para montar las piezas de ese complicado rompecabezas bioquímico que le fue presentado en 1995 por una de sus alumnas de doctorado, Cristiane Lopes, interesada en descubrir si el nivel de inflamación variaba en un ritmo específico a lo largo del día, como ocurre con otras funciones del organismo, por  ejemplo de la producción de hormonas, los niveles de la presión sanguínea o la digestión.

Cada 24 horas
Regina y Cristiane planificaron, entonces, un examen que simulaba una inflamación crónica en ratones pequeños. Un mes después de la inyección de bacilos de la tuberculosis en la pata de los roedores, Cristiane pasó a medir la hinchazón y el grado de permeabilidad vascular algunos de los parámetros que definen la inflamación y facilitan la llegada de las células de defensa a la lesión, a cada cuatro horas durante dos días. Resultado: la inflamación era menos intensa en la noche, período en que es alta la concentración en la sangre de melatonina, cuyas propiedades anti-inflamatorias ya eran conocidas. Esa variación desapareció cuando Cristiane y Regina extrajeron quirúrgicamente la glándula pineal de los pequeños ratones domésticos. Y retornó cuando ellas pasaron a administrar la hormona por la noche a los animales, como registraron en un artículo publicado en el Journal of Pineal Research en 1997. Era la primera señal de que la inflamación también seguía los ciclos de la melatonina, cuya producción oscila a lo largo de períodos de 24 horas.

El paso siguiente era saber si el efecto era determinado exclusivamente por la melatonina, una vez que a lo largo del día también varía la tasa de hormona corticosterona, otro potente anti-inflamatorio, producido por la glándula suprarrenal. Cristiane y Regina sometieron a pequeños ratones domésticos con inflamación crónica a dos tipos de cirugía. Extrajeron la glándula pineal de un grupo de roedores y, como era esperado, la inflamación se tornó tan intensa durante el día como en la noche  sin la pineal, ellos no fabricaban melatonina, pero aún producían corticosterona. Otro grupo fue sometido a la extracción de la glándula suprarrenal, situada sobre los riñones, y también dejó de presentar variación en el nivel de la inflamación en un período de 24 horas. Tanto la hinchazón como la permeabilidad vascular, sin embargo, disminuyeron en la  noche después, cuando los dos grupos de animales comenzaron a ser tratados con melatonina.

Mas que indicar que la hormona de la suprarrenal también influenciaba el ritmo de la inflamación, cuenta Regina, ese resultado sugirió que la corticosterona estaba regulando la producción de la melatonina?. El raciocinio es menos complicado de lo que parece. Si el principal efecto antiinflamatorio fuese producido por la corticosterona, los ratoncitos de los cuales fue extraída la glándula pineal y, por lo tanto, no producían melatonina deberían presentar una inflamación menos intensa en el período nocturno, lo que no ocurrió. La complementación de esa respuesta vino de los exámenes con los roedores cuya fabricación de corticosterona fue interrumpida por la retirada de las suprarrenales. Esos pequeños ratones domésticos no fabricaban melatonina en la noche, aunque mantuviesen la pineal intacta, como describieron Cristiane y Regina en el articulo de 2001 en la Inflammation Research. El único factor que podría estar influenciando en ese caso era la ausencia de la producción de corticosterona. Estaba claro como el ciclo de producción de las hormonas de la pineal y de la suprarrenal modificara la respuesta inflamatoria del organismo, efecto que ayudaría a entender el por que quien sufre un corte profundo o coge una gripe percibe que los síntomas empeoran durante el día y disminuyen en la noche. Pero, todavía era necesario descubrir como se daba en el nivel molecular la orden para la producción de la melatonina. En colaboración con Jamil Assreuy, de la Universidad Federal de Santa Catarina, y Maria Christina Avellar, de la Universidad Federal de São Paulo, Regina y la fisióloga Zulma da Silva Ferreira,  de la USP, cultivaron in Vitro la glándula pineal de ratones. Ellas constataron que, en concentraciones bajas como las que se observan durante el día en esos roedores y por la noche en humanos, la corticosterona acciona el neurotransmisor noradrenalina y dispara una cascada química que lleva a la producción de la melatonina. Pero en dosis más elevadas, semejantes a la que se verifica en procesos inflamatorios intensos, la corticosterona bloquea la actividad de la pineal.

En la leche
En otro estudio, conducido en sociedad con la pediatra Magda Carneiro Sampaio y la inmunóloga Gerlandia Pontes, ambas de la USP, Regina analizó la concentración de melatonina en la leche de mujeres que habían recientemente dado a luz a bebés y desarrollaron mastitis no infecciosa, inflamación que deja las mamas sensibles y adoloridas, provocada por el cúmulo de leche inmediatamente después del  parto. La medición de hormonas en la leche hecha dos veces al día al mediodía y a la medianoche  mostró que en las mujeres con mastitis la concentración de melatonina era continuamente baja, señal de que la glándula pineal no estaba funcionando como debería. Entre las madres que no habían desarrollado la inflamación, sin embargo, la tasa de melatonina se mostró baja durante el día y alta en la noche.

El bloqueo de la producción de melatonina está asociado a niveles elevados en la leche de una proteína que las células de defensa lanzan a la sangre durante una inflamación: el factor de necrosis tumoral alfa. En el local de la inflamación esa proteína ayuda a combatir microorganismos invasores, como bacterias y hongos, pero acaba desconectando la glándula pineal, según resultados presentados en el final del año pasado en dos artículos del Journal of Pineal Research. Del punto de vista orgánico, ese efecto tiene todo el sentido. La disminución de la actividad de la pineal y la consecuente reducción de la tasa de melatonina, de acción anti-inflamatoria, permiten a las células de defensa combatir de manera eficaz la inflamación sea de noche, o sea de día. Si fuese producida en altas dosis sistémicas, ella no dejaría que la inflamación se desarrollara y solucionaría el problema, dice Regina.

Como en los procesos inflamatorios agudos  tal como la mastitis u otros más graves, que exigen cuidados intensivos la persona naturalmente no produce melatonina por la noche, de nada servirían las ventanas en las salas de terapia intensiva, explica la farmacóloga, que de 2003 a 2004 estuvo al frente de la Secretaria de Ciencia y Tecnología del Ministerio de Ciencia y Tecnología. Pasada a la fase aguda de la inflamación, el organismo recupera y ritmo normal e vuelve a distinguir noche y día.

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