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PEDIATRÍA

Para renovar las defensas del organismo

A largo plazo, el trasplante de médula ósea constituye la mejor alternativa en casos de ipex, una rara enfermedad autoinmune infantil

El equipo del Instituto del Niño de São Paulo extrae sangre de la médula de un donante para luego trasplantársela a un niño

Léo Ramos Chaves

El estudio de las enfermedades raras a veces depende de grandes colaboraciones internacionales para obtener un cuadro más completo o un mejor abordaje terapéutico de una condición clínica que acomete a un número acotado de pacientes. Ésa fue la tónica que orientó el trabajo de un equipo conformado por 83 investigadores de 38 centros médicos en 18 países, Brasil inclusive. El equipo de expertos cotejó los resultados de dos abordajes a los que se aplicó el tratamiento de una enfermedad autoinmune infrecuente y grave que se manifiesta solamente en los neonatos de sexo masculino y que se conoce por la sigla ipex (síndrome de inmunodesregulación, poliendocrinopatía y enteropatía ligado al X). A causa de un defecto genético, las células de defensa de esos bebés atacan descontroladamente varios órganos de su propio organismo.

El primer abordaje, denominado trasplante de células madre hematopoyéticas (de la médula ósea o del cordón umbilical), procura dotar al niño de un nuevo sistema inmunológico, con células sanas que no manifiesten la enfermedad o bien, lo hagan en menor grado. El segundo, que se basa en el empleo de medicamentos inmunosupresores, intenta disminuir la actividad de las células defensivas, que, en el caso del ipex, en lugar de proteger al organismo contra las amenazas externas, se vuelven contra él. Con base en 96 casos tratados entre 2000 y 2016 en los países que intervinieron en el estudio, el equipo constató que el índice de éxito de ambas terapias fue similar, aunque ligeramente mayor en el caso de los trasplantes. En alrededor de dos tercios de los pacientes, los tratamientos mejoraron la calidad de vida de los enfermos, según refiere un artículo que salió publicado en marzo de 2018 en la revista científica Journal of Allergy and Clinical Immunology.

Sin embargo, el perfil de los pacientes que más se beneficiaron con la adopción de cada estrategia fue diferente. Un análisis retrospectivo de los casos –58 tratados con células madre y 34 con drogas inmunosupresoras– indicó que el trasplante se reveló como una mejor estrategia a largo plazo para los recién nacidos o aquellos niños que aún no tenían daños en sus órganos a causa del ipex. “El trasplante es mucho más caro que la terapia con inmunosupresores. Puede llegar a costar entre 200 mil y 500 mil reales y requiere de dos a cuatro meses de internación”, comenta la pediatra Juliana Fernandes, del Instituto del Niño en el Hospital de Clínicas de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo (FM-USP), quien participó en el estudio. “Empero, cuando resulta exitoso, los pacientes, al cabo de dos años ya no necesitan seguir tomado remedios ni volver a ser internados. Como contrapartida, aquellos a los cuales solamente se les brinda el tratamiento inmunosupresor, probablemente deberán ser hospitalizados nuevamente”.

Una síntesis del ipex

Nombre completo
Síndrome de inmunodesregulación, poliendocrinopatía y enteropatía ligada al cromosoma X

Causa
Mutaciones en el gen forkhead box P3 (FOXP3), del cromosoma X, que impiden el desarrollo normal de un grupo específico de células de la sangre, los linfocitos T reguladores. Como consecuencia, las células de defensa comienzan a atacar a otras células y órganos

Incidencia en la población 
Desconocida. Solamente afecta recién nacidos de sexo masculino

Manifestaciones
Diabetes tipo 1, diarreas de larga duración, reducción de la cantidad de hematíes en la sangre, de anticuerpos y de plaquetas; inflamación y daños en el hígado, en los riñones, en las articulaciones y en la glándula tiroides

Tratamientos
Medicamentos inmunosupresores o trasplante de células madre hematopoyéticas (de médula ósea o del cordón umbilical), con una eficacia del 70%

Por eso, el empleo de la estrategia farmacológica, que deja al paciente más expuesto a contraer infecciones, se aconseja solamente en aquellos pacientes que ya presentan un compromiso en algún órgano (en esos casos, la adopción del trasplante produce malos resultados, según el estudio) o como alternativa para detener el progreso de la enfermedad previo al trasplante. La universidad paulista participó del estudio con cinco casos de niños con ipex en tratamiento desde 2008. Tres de los cinco chicos fueron trasplantados con células madre extraídas de la médula de sus padres o bien, como alternativa, del cordón umbilical. Los trasplantes fueron costeados por el Sistema Único de Salud (SUS).

A veces, se necesita repetir el tratamiento para que sea exitoso. “En 2009, un niño de 2 años que pesaba 6 kilogramos padecía diabetes, hepatitis, anemia y daños en los riñones a causa del ipex”, relata Fernandes. El primer trasplante no trajo los resultados que se esperaban, pero el segundo, seis meses después, resultó eficaz. De las afecciones iniciales, sólo perduró la diabetes en el niño, que hoy tiene 13 años. Su hermano gemelo, que nació con la misma enfermedad, presentaba un estado menos grave, pero falleció a causa de una infección severa antes de someterlo al procedimiento. El chico que sobrevivió tiene un hermano de 6 años, que también nació con ipex e igualmente fue trasplantado en dos oportunidades y la segunda fue exitosa. Ellos ahora están bien y los equipos de la USP los monitorean anualmente.

Debido a que es raro, complejo y fatal, el ipex siempre generó incertidumbre entre los médicos. “No existen directrices genéricas y el tratamiento depende de la experiencia de cada centro médico”, dice la pediatra italiana Federica Barzaghi, del Hospital San Rafael, en Milán, que coordinó el estudio internacional. “Un análisis de los resultados y una comparación entre los dos tipos de tratamientos, con una muestra amplia de casos, no se habían hecho nunca”. La enfermedad es el resultado de ciertas mutaciones en un gen del cromosoma X, al cual se lo identifica como forkhead box P3 (FOXP3), que impide el funcionamiento normal de un grupo específico de células de la sangre, los linfocitos T reguladores.

Cuando esas células no funcionan correctamente, se genera un desequilibrio en el sistema de defensa del organismo y los linfocitos de otros tipos comienzan a atacar a las células del propio cuerpo, un rasgo típico en las enfermedades autoinmunes. “El estudio intensivo del ipex potencia nuestro conocimiento acerca del sistema de defensa del organismo y asimismo al respecto de otras enfermedades de igual índole, porque nos posibilita determinar cuán esenciales son las células T reguladoras para mantener la tolerancia celular y que no se ataque al resto de las células del propio cuerpo”, explica la pediatra Magda Carneiro Sampaio, docente de la FM-USP y directora del Instituto del Niño. De acuerdo con un artículo que salió publicado en 2016, en la revista Nature Reviews cardiology, la disfunción de las células T reguladoras puede propiciar el desarrollo de enfermedades cardiovasculares, tales como ateroesclerosis, hipertensión, aneurisma aórtico abdominal, hipertensión arterial pulmonar e infarto de miocardio.

En el ipex, que reúne síntomas de varias enfermedades autoinmunes, las fallas de los linfocitos T reguladores pueden causar, por orden de frecuencia, según los casos analizados en el estudio: diabetes tipo 1, a causa de los daños en el páncreas; diarreas de extensa duración; reducción del conteo de hematíes en sangre (provocando anemia), de anticuerpos (que provoca reacciones alérgicas y manchas rojas en la piel) y de plaquetas (dificultando la coagulación sanguínea); inflamación y daños en el hígado, en los riñones, en las articulaciones y en la glándula tiroides; y caída del cabello. Otra de las conclusiones que surgen del análisis de los 96 casos fue que los síntomas predominantes del síndrome son independientes del tipo de mutación en el gen que controla la maduración de los linfocitos T reguladores.

“Los dos tratamientos que se emplean en la actualidad para el IPEX todavía necesitan perfeccionarse, porque la eficiencia de cada uno de ellos llega como máximo al 70%, afirma Carneiro Sampaio. El esfuerzo colectivo en la evaluación del síndrome también dejó en evidencia que una cura definitiva, según Barzaghi, solamente podrá alcanzarse si se logra corregir la falla genética que causa la enfermedad: “Esperamos que la terapia génica en breve sea posible para los niños con los casos más graves”.

Artículos científicos
BARZAGHI, F. et al. Long-term follow-up of Ipex syndrome patients after different therapeutic strategies: An international multicenter retrospective study. Journal of Allergy and Clinical Immunology. v. 141, n. 3, p. 1036-49. mar. 2018.
MENG, X. et al. Regulatory T cells in cardiovascular diseases. Nature Reviews Cardiology. v. 13, n. 3, p. 167-79. mar. 2016.

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