Uno de los caminos hacia la evolución de las drogas farmacéuticas consiste en intentar alcanzar y eliminar un microorganismo o tumor sin perjuicio de las células sanas del paciente ni efectos colaterales. Entre las herramientas biotecnológicas más utilizadas en experimentos con este fin se encuentran las nanopartículas producidas con diversos tipos de materiales. En el Laboratorio Nacional de Luz Sincrotrón (LNLS), una institución con sede en Campinas (São Paulo) y vinculada al Ministerio de Ciencia, Tecnología e Innovación, la sílice fue el material elegido para componer esas nanoestructuras con diámetros de entre 10 y 500 nanómetros (la medida de un nanómetro equivale a un milímetro dividido por un millón). Un nuevo tipo de estas nanopartículas podrá llevar antibióticos a través del cuerpo humano para combatir bacterias. Éstas transportan el medicamento y tienen un laberinto de canales internos donde el fármaco queda almacenado para su liberación en el interior de los microorganismos o cerca de ellos. El estudio del LNLS también derivó en el desarrollo de dos otros tipos de nanopartículas: una de plata, que tiene propiedades bactericidas, y otra con un “carozo” de ese metal recubierto de sílice, que transporta la droga en su superficie.
El investigador Mateus Borba Cardoso, autor principal del proyecto, dice que la mayor ventaja de las nanopartículas es la capacidad de cargar una gran cantidad del antibiótico. “Las nuestras pueden ser activas contra los microorganismos e inofensivas para las células de mamíferos”, dice Borba Cardoso. Los experimentos se realizaron con cultivo de células humanas estándar utilizadas en biotecnología. Las nanoestructuras de plata tampoco produjeron efectos secundarios indeseables para las células.
El trabajo de Borba Cardoso empezó en 2010, cuando el investigador desarrolló una estrategia destinada a aprisionar carbohidratos dentro de nanopartículas de sílice porosa. Esta investigación redundó en un artículo científico publicado en 2011 en Journal of Pharmaceutical Sciences. En ese primer trabajo, dice, se percató de la posibilidad de controlar el tamaño de las nanoestructuras de manera muy precisa. El equipo trabajó con varios carbohidratos distintos, lo que llevó a los investigadores a preguntarse si no sería posible poner moléculas biológicamente activas dentro de las nanopartículas porosas.
Borba Cardoso probó entonces esta metodología con una proteína llamada lisozima en colaboración con el grupo del biólogo Jörg Kobarg, exinvestigador del Laboratorio Nacional de Biociencias (LNBio), que funciona al lado del LNLS, actualmente docente del Departamento de Bioquímica y Biología Tisular del Instituto de Biología de la Universidad de Campinas (Unicamp). La lisozima está presente en la lágrima humana y es capaz de digerir parte de la pared de la mayoría de las bacterias, destruyéndolas. “Sorprendentemente, verificamos que nuestra estructura tenía un poder bactericida mayor que el de la lisozima pura”, comenta Borba Cardoso. “En este punto, logramos entender que las propiedades superficiales y el tamaño eran puntos cruciales para que una determinada nanopartícula exhibiese efecto biológico”. Este trabajo ilustró la portada de una de las ediciones de la revista Journal of Materials Chemistry en 2012.
De este modo, quedó claro para el grupo que la utilización conjunta con el fármaco o principio activo produce efectos biológicos más acentuados que la acción por separado. “Luego de entender de qué manera se correlacionaban el tamaño y la superficie de las nanopartículas con las propiedades bactericidas, empezamos a trabajar con sistemas biológicos más complejos, tales como la interacción de esas nanoestructuras con células tumorales y distintos tipos de virus”, explica. “De esta forma, empezamos a sintetizar tipos de nanoestructuras que llevan la droga en sus canales o en su superficie.”
Éste es el caso de la sílice. Al entrar en contacto con la bacteria, puede ocurrir uno de dos efectos esperables: la nanopartícula puede entrar en el microorganismo y liberar el antibiótico o pegarse en el microorganismo (por fuera) y soltar el medicamento cerca de donde éste va a actuar. Esto potencia el poder bactericida, pues la acción de la droga se suma a la del propio vehículo. “Probamos esta tecnología en dos bacterias, una resistente únicamente a la tetraciclina y otra a ese antibiótico y a la ampicilina”, comenta Borba Cardoso. “Contra las resistentes a los dos medicamentos, nuestra metodología se mostró eficaz”. Este trabajo salió publicado en junio de 2014 en el periódico Langmuir.
Dinámica molecular
Más recientemente, el grupo empezó a desarrollar un tipo de nanopartículas un poco más complejas, denominadas “carozo cáscara”. “La gran diferencia de esta estructura reside en el hecho de que unimos químicamente a ellas moléculas del antibiótico ampicilina, lo que las dota de gran poder bactericida”, explica Borba Cardoso. “Asimismo, el antibiótico no se pone al azar sobre su superficie, sino en una orientación predeterminada. Estudios teóricos basados en la dinámica molecular realizados por el químico Hubert Stassen [docente de la Universidad Federal do Rio Grande do Sul] indicaron la configuración que nos suministró el mayor efecto biológico”. El equipo considera que esta estrategia es la más prometedora, debido a que aporta tres medios de ataque al patógeno: el carozo de plata, la cáscara de sílice y la droga.
A juicio del ingeniero químico Antônio Hortencio Munhoz Júnior, coordinador de la carrera de Ingeniería de Materiales de la Universidad Presbiteriana Mackenzie, en São Paulo, en el área de drug delivery (liberación controlada de medicamentos), el que se encuentra más avanzado es el uso de polímeros orgánicos para el transporte del antibiótico y su liberación paulatina en el organismo humano. “El uso de esos polímeros es común tanto en la literatura médica como en la industria farmacéutica”, dice Antônio. “Con el uso de nanopartículas de sílice para el transporte de antibióticos no conozco ningún caso.”
De acuerdo con Borba Cardoso, ya existen varias nanoestructuras aprobadas y en uso para tratamiento de diferentes tipos de cáncer en otros países. “En la parte de los antibióticos, hasta donde conozco, este tipo de estructura no está utilizándose todavía”, dice. “Un grupo de Estados Unidos demostró las propiedades bactericidas de otro tipo de nanopartículas contra bacterias resistentes. No obstante, la técnica y los productos para su producción son sumamente caros, lo que puede inviabilizar una posible utilización de esas partículas en una aplicación industrial”, concluye. “Utilizan nanopartículas de oro, mientras que en el nuestro se utiliza sílice, un material muy barato y pasible de utilización fácil a escala industrial.”
Proyectos
1. Funcionalización de nanopartículas compuestas para aplicaciones biomédicas (nº 2011/21954-7); Modalidad Ayuda a la Investigación – Regular; Investigador Responsable Mateus Borba Cardoso (LNLS); Inversión R$ 312.799,24 (FAPESP).
2. Funcionalización de nanopartículas de sílice: para aumentar la interacción biológica (nº 2014/22322-2); Modalidad Ayuda a la Investigación – Regular; Investigador Responsable Mateus Borba Cardoso (LNLS); Inversión R$ 376.226,76 (FAPESP).
Artículos científicos
Capeletti, L. B. et al. Tailored silica-antibiotic nanoparticles: Overcoming bacterial resistance with low cytotoxicity. Langmuir. v. 30, n. 25, p. 7456–64. 2014.
Oliveira, L. F. et al. Mechanism of interaction between colloids and bacteria as evidenced by tailored silica lysozyme composites. Journal of Materials Chemistry. v. 22, p. 22851-58. 2012.
Leirose, G. D. S. & Cardoso, M. B. Silica-maltose composites: Obtaining drug carrier systems through tailored ultrastructural nanoparticles. Journal of Pharmaceutical Sciences. v. 100, p. 2826-34. 2011.
