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Un compuesto contra el mal de Chagas

En test preliminares ciertas sustancias eliminaron al Trypanosoma cruzi

Surge una nueva esperanza para el tratamiento de la enfermedad de Chagas. Investigadores de la Universidad de São Paulo (USP) en São Carlos y Ribeirão Preto concluyeron, en el final de 2007, ensayos exitosos in vitro y in vivo con compuestos químicos a base de óxido nítrico y rutenio, un metal del grupo del platino, que mataron al parásito responsable por la enfermedad, el Trypanosoma cruzi. Considerada por la Organización Mundial de la Salud (OMS) una enfermedad olvidada -aquellas que no presentan atractivos económicos para que las industrias farmacéuticas desarrollen fármacos contra esas enfermedades-, ella afecta de 16 a 18 millones de personas en América Latina, entre los 100 millones que forman la población de riesgo, normalmente de las clases económicas más bajas. De los infectados, aproximadamente 50 mil mueren cada año en la región. En Brasil son 6 millones de infectados, de los cuales 300 mil en el estado de São Paulo, según el Ministerio de Salud. Aunque la  formulación desarrollada en la USP aún esté lejos de convertirse un medicamento -serán necesarios entre cinco y diez años de investigación-, los estudios señalan hacia la posibilidad de un nuevo tratamiento para la enfermedad.

Al final del año pasado, la universidad, por medio de la Agencia USP de Innovación, firmó un acuerdo de confidencialidad con un laboratorio nacional, que no puede ser divulgado su  nombre, para continuar las investigaciones, que ya rindieron el depósito de dos patentes y la publicación de un artículo en la revista científica British Journal of Pharmacology. La importancia de la sustancia también está en el hecho de que hace décadas ninguna nueva droga es lanzada para tratar la enfermedad.

Un largo camino fue recorrido por los científicos paulistas hasta que probaron la eficacia de los compuestos de rutenio en el tratamiento de pequeños ratones domésticos infectados. Las investigaciones tuvieron inicio hace más de diez años y fueron financiadas por dos proyectos temáticos de la FAPESP. El objetivo del estudio era comprender la síntesis, la reactividad y la química básica de compuestos capaces de absorber o liberar óxido nítrico, un gas incoloro que participa de diversos procesos biológicos de nuestro cuerpo. Además de ser un potente vasodilatador, el óxido nítrico forma parte del proceso que facilita el funcionamiento de los riñones, la erección del pene, la contracción del útero en el momento del parto y la destrucción de micro-organismos nocivos al hombre. “Desde el inicio nuestro propósito era conocer la química de esos compuestos para usarlos como transportadores de óxido nítrico”, explica Douglas Wagner Franco, profesor del Instituto de Química de São Carlos de la USP (IQSC/USP). “Necesitábamos formulaciones de baja toxicidad, solubles en agua, estables en presencia de oxigeno en medio acuoso y en estado sólido, capaces de liberar óxido nítrico de forma controlada.”

Ensayos de laboratorio realizados en pequeños ratones domésticos hace algunos años mostraron que los compuestos desarrollados por el equipo del profesor Franco y del profesor Elia Tfouni, del Departamento de Química de la Facultad de Filosofía, Ciencias y Letras de Ribeirão Preto, participaban efectivamente de procesos vasodilatores. En esa etapa del trabajo, ellos contaron también con la participación de las investigadoras Marta Helena Krieger y Dora Maria Grassi-Kassisse, del Instituto de Biología de la Universidad Estadual de Campinas (Unicamp). El interés en conocer el uso potencial de esas formulaciones en el combate a infecciones, principalmente en la enfermedad de Chagas, es el tema de la tesis de doctorado de Jean Jerley Nogueira da Silva, desarrollada en el IQSC. Él aprovechó el hecho de que las infecciones generaron la falta de oxigeno en los tejidos del organismo. Como consecuencia, crean un escenario ideal para que los compuestos de rutenio sean activados exactamente en esas situaciones. Para dar secuencia al trabajo, Jean Silva contó con la colaboración del inmunólogo João Santana da Silva, de la Facultad de Medicina de la USP de Ribeirão Preto (FMRP).

Los primeros resultados confirmaron que el óxido nítrico bloqueaba la reproducción del T. cruzi en su forma epimastigota – una de las tres formas que el parásito asume a lo largo de la vida – caracterizada por tener el flagelo, filamento que sirve para la locomoción, al lado del núcleo protozoario. Para entender los meandros de la investigación es necesario saber que el vector de la transmisión de la enfermedad de Chagas, que lleva ese nombre por haber sido descubierto por el higienista brasileño Carlos Chagas, en 1909, son insectos conocidos como barberos (Triatoma infestans). Ellos se infectan al chupar la sangre de un organismo contaminado (mofetas, armadillo, perros, gatos, roedores o humanos). En el barbero, el T. cruzi se encuentra en la forma epimastigota, que es capaz de multiplicarse, pero no es infectante. Al llegar al final del sistema gastrointestinal del insecto, el T. cruzi se diferencia para otra forma denominada tripomastigota, cuando el flagelo emigra para la parte posterior, que es infectante y no multiplicativa. La transmisión del parásito tiene lugar cuando el insecto pica a un individuo. En la medida en que chupa la sangre, él defeca en el local, contaminando a su víctima con el protozoario. Al entrar en el torrente sanguíneo del hospedero, el tripomastigota invade los hematíes o tejidos musculares y asume su tercera y última forma, llamada amastigota, sin flagelo, que tiene gran poder de multiplicarse dentro de las células.

Efecto tóxico – “Aún no sabemos exactamente cual es el mecanismo de acción de nuestras formulaciones sobre el parásito, pero sabemos que, además de bloquear la proliferación de las formas epimastigotas, ellas también son capaces de matar a las formas tripomastigotas y amastigotas, incluso en los pequeños ratones domésticos”, dice Jean Silva. A lo largo de los estudios, decenas de compuestos creados por el IQSC fueron testados, de los cuales 13 presentaron resultados más prometedores. De esos, los investigadores seleccionaron los dos más activos y menos tóxicos para dar continuidad a las investigaciones. Los nombres de los compuestos son impronunciables: hexafluorofosfatos (o tetrafluorborato) de transnitrosiltetraaminisonicotinamida de rutenio (II) y hexafluorofosfato (o tetrafluorborato) de transnitrosiltetraaminimidazol de rutenio (II). Esos compuestos pasaron a ser testados en la FMRP. “Algunos actuaron mejor que la droga clásica usada en los tratamientos de chagásicos, llamada benznidazol. No presentaron efectos tóxicos en las dosis utilizadas que son hasta 900 veces menores en relación a la dosis del benznidazol”, dice Franco.

En los ensayos in vivo fueron utilizados pequeños ratones domésticos que, después de infectados, fueron tratados durante 15 días con uno u otro formado de rutenio. El grupo de control fue compuesto por pequeños ratones domésticos infectados y no tratados o tratados con benznidazol en la misma dosis. “Al final de dos semanas de tratamiento vimos que el nivel de parasitemia (cantidad de parásito por mililitro de sangre) fue un 60% menor en relación al grupo de control, hasta cuando fue comparado con aquellos tratados con el benznidazol. Como consecuencia de esa reducción, observamos una sobrevida de hasta un 100% en los animales”, dice Jean Silva. “Además de eso, percibimos que los compuestos son capaces de eliminar al parásito en el miocardio en la fase aguda de la enfermedad, algo que el benznidazol no hace eficientemente.” Los ensayos in vivo comenzaron a mediados de 2006 y fueron concluidos en el final del año pasado.

Otro grave problema relacionado con la enfermedad de  Chagas es el riesgo de transfusión de sangre contaminada con T. cruzi. Se estima que en Estados Unidos 100 mil personas estén infectadas debido a transfusiones de sangre y trasplantes originarios de personas de áreas endémicas. En ese caso, los compuestos también presentaron resultados superiores cuando fueron comparados al agente antiséptico violeta genciana (o cloruro de pararosanilina), recomendado por la OMS para el tratamiento de sangre infectada. “El tratamiento con esa droga lleva 24 horas. Ya nuestros compuestos son activos inmediatamente en la primera hora. Esa rapidez en la eliminación del protozoario es importante porque hacen más seguras las transfusiones realizadas en régimen de urgencia”, dice Jean Silva.

El próximo paso de la investigación, según Franco, es entender el mecanismo de acción de las formulaciones. “No sabemos en que enzimas nuestros compuestos actúan, ni hasta si ellos actúan dentro o fuera del parásito. Otro punto relevante es descubrir si los compuestos también son eficaces en la fase crónica de la enfermedad, porque el tratamiento actual disponible sólo es eficiente para la fase aguda, que dura de dos a cuatro meses después de la picada. En ese período se puede desarrollar en el local una lesión endurecida, roja e hinchada, el chagoma. Otros síntomas posibles son la fiebre, la anorexia, bubones por el cuerpo, hinchazón del hígado y del bazo. En los casos más graves ocurren inflamaciones del corazón. Aproximadamente un 30% de las personas contaminadas por el protozoario se transforman en pacientes crónicos, que pueden permanecer asintomáticos de diez a 20 años. En ese período, el parásito continúa  reproduciéndose continuamente, causando daños irreversibles al corazón y al sistema nervioso.”

La expectativa del grupo de investigadores es que el acuerdo firmado con la empresa nacional haga factible la continuación de las investigaciones. “Ya estamos listos para hacer los testes farmacológicos y otros ensayos pre-clínicos, que anteceden a los testes en humanos”, afirma João Silva, de la FMRP.

El proyecto
Reactividad térmica y fotoquímica de nitrosilo, complejos de rutenio, conocimiento y control de la reactividad del óxido nítrico
Modalidad
Proyecto Temático
Coordinador
Douglas Wagner Franco – USP
Inversión
515.060,30 reales y 541.346,06 dólares (FAPESP)

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