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Memoria

Un nuevo intento

Una terapia con medicamentos ya existentes puede proveer una nueva arma contra el Trypanosoma cruzi

REVISTA "MEMÓRIAS DO INSTITUTO OSWALDO CRUZ" (AGO, 1909)En el centenario de su descubrimiento, a primera vista pareciera que la enfermedad de Chagas dejó de constituir un problema en Brasil. En 2006 el Ministerio de Salud recibió la certificación conferida por la Organización Panamericana de la Salud (Opas) por la interrupción de la transmisión del mal por parte del insecto conocido como vinchuca (Triatoma infestans). Como existe consenso en que la mejor forma de combatir la enfermedad es acabar con el transmisor, el camino elegido es el correcto. Sucede que existen alrededor de 3 millones de personas infectadas en el país y el parásito Trypanosoma cruzi se encuentra muy lejos de ser vencido. Las investigaciones para comprender su forma de acción en el organismo humano avanzan lentamente y la posibilidad de que surja una nueva droga en pocos años todavía es remota. Sin embargo, una propuesta basada en tratamientos exitosos con otras enfermedades puede ayudar a modificar ese cuadro de situación. En lugar de correr detrás de moléculas y nuevos compuestos que difícilmente recibirán inversión por parte de la industria farmacéutica para convertirse en remedio, ¿por qué no utilizar en conjunto las pocas drogas que ya existen? La idea consiste en repetir el cóctel de medicamentos que ya se reveló eficaz para el tratamiento del Sida, la tuberculosis y la lepra.

La propuesta presenta dos vertientes, una teórica y la otra aplicada. La primera se encuentra en el artículo de José Rodrigues Coura, investigador y ex director del Instituto Oswaldo Cruz, publicado en julio en la revista Memorias del Instituto Oswaldo Cruz. La intención es utilizar las dos únicas drogas desarrolladas para la enfermedad hasta el presente el benznidazol y el nifurtimox, asociar con ellas un medicamento antiguo de baja toxicidad utilizado contra la gota el allopurinol y algunos antifúngicos de la clase de los azoles, tales como el cetoconazol, el fluconazol, el itraconazol, dice. El objetivo es atacar al T. cruzi con todo el arsenal disponible para verificar si desaparece del organismo humano durante la fase crónica de la enfermedad. Pero por supuesto, será necesario realizar estudios experimentales y clínicos antes de comenzar a utilizar la terapia, recomienda.

Aplicación
El biólogo venezolano Julio Urbina, de la Universidad Central de Venezuela, había probado durante los años 1990 con una combinación de compuestos antifúngicos que inhiben la multiplicación del T. cruzi. El problema reside en que esas sustancias, denominadas inhibidores de la biosíntesis del ergosterol de primera generación, aunque tuvieron un efecto pernicioso sobre el parásito, no lograron eliminarlo por completo en las pruebas con seres humanos y animales. El profesor Coura propone ir más allá y combinar todas las drogas posibles ya aprobadas por las agencias reguladoras.

La vertiente aplicada de la propuesta se encuentra en curso en la Universidad Federal de Ouro Preto (Ufop) y surgió siguiendo la misma línea de razonamiento de Coura, otorgando continuidad a los trabajos iniciados por Urbina. La investigación es liderada por la bioquímica Maria Terezinha Bahia en un trabajo coordinado por la organización internacional Iniciativa Medicamentos para Enfermedades Olvidadas (DNDi, su sigla en inglés). La DNDi nació de la organización humanitaria Médicos sin Fronteras ganadora del Premio Nobel de la Paz en 1999 con el objetivo de firmar convenios para investigar, desarrollar y tornar posibles nuevos tratamientos para las enfermedades denominadas olvidadas, aquéllas que reciben poca o ninguna atención por parte de los laboratorios, tanto privados como públicos. Las principales son el mal de Chagas, la leishmaniasis visceral, la malaria y la tripanosomiasis humana africana (enfermedad del sueño).

REVISTA "MEMÓRIAS DO INSTITUTO OSWALDO CRUZ" (AGO, 1909)En la Ufop, la cooperación con la DNDi para la combinación de fármacos se realiza desde hace alrededor de un año. Las drogas de uso actual provocan muchos efectos colaterales, tales como alergias y neuropatías periféricas, presentan baja eficacia y alto índice de no adhesión de los pacientes, dice Isabela Ribeiro, directora de Proyectos para América Latina de la DNDi. Por eso, es importante disminuir la dosis y el tiempo de tratamiento, que actualmente lleva hasta 60 días, y ampliar la tolerancia a la terapia. Combinando los remedios en dosis menores y con menor duración podremos potenciar sus efectos y mejorar la respuesta del enfermo.

Como médica infectóloga, Isabela dice que los resultados de Ouro Preto son prometedores y se hallan en la segunda fase de experimentación. Si se confirman los datos positivos en esta fase, durante el próximo año deberemos encarar los ensayos clínicos con seres humanos, comenta. Una de sus atribuciones en la DNDi es otorgar un sentido más práctico y enfocado en las investigaciones científicas para quien realmente precisa de ellas. Entre el descubrimiento de una nueva molécula y hasta arribar a una solución disponible transcurre un largo tiempo, entre 10 y 15 años. Los enfermos que necesitan esos medicamentos no pueden esperar.

Para João Carlos Pinto Dias, investigador del Centro de Investigaciones René Rachou (Fiocruz Minas), de Belo Horizonte, la propuesta de Coura y la tentativa realizada por ahora en Ouro Preto son iniciativas que pueden funcionar. No se por qué hasta ahora no habíamos probado ese tratamiento seriamente, dice. Dias trabajó siempre en la avanzada de la profilaxis de la vinchuca en el interior de Brasil y es uno de los responsables de la buena situación actual de control de la infección, además de dirigir el Puesto Avanzado de Estudios Emmanuel Dias, de la Fiocruz, en Bambuí (MG). Actualmente, aparte de la carencia de drogas eficientes, nuestro gran problema consiste en no poseer un marcador de cura, es decir, un test que nos permita saber si el paciente se ha librado del T. cruzi. En la fase aguda de la enfermedad los test serológicos tardan entre uno y dos años para proveer un resultado seguro. En la fase crónica, ese tiempo puede subir hasta 25 años. Eso ocurre porque no existe memoria inmunológica, restos de ADN del tripanosoma y antígenos, lo que no permite saber si el paciente se ha librado del parásito. Cuando se desarrolle un marcador de cura, será posible identificar inmediatamente si el paciente está curado y cuál medicamento funciona en poco tiempo.

Durante la fase aguda, que dura entre seis y ocho semanas, todavía es posible eliminar el T. cruzi del torrente sanguíneo utilizando el benznidazol, que igualmente, funciona en alrededor del 70% de los casos. La droga resulta menos eficiente si la carga parasitaria fuera muy alta o si el paciente se hallara inmunodeprimido., explica el bioquímico Walter Colli, del Instituto de Química de la Universidad de São Paulo, e investigador de la enfermedad desde hace 40 años. La fase crónica resulta mucho más difícil de tratar por razones menos conocidas. Puede demorar varias décadas para que los síntomas se manifiesten, generalmente en el tracto gastrointestinal o en el corazón. Cuando eso sucede, el órgano ya presenta focos de inflamación y destrucción de fibras musculares o tejido conductivo, lo cual altera la calidad de vida y puede conducir a la muerte. En esa fase, incluso hallar el parásito en el organismo resulta difícil pues se esconde en los tejidos. Cuando el parásito está instalado es muy complicado encontrar alguna solución. Todas las investigaciones que conozco hasta ahora para la obtención de una nueva droga o controlar el tripanosoma han fracasado, dice.

Sin vacuna
En Brasil no faltan proyectos que investiguen la fisiología y la bioquímica del T. cruzi y experimentos con los más variados compuestos quimioterapéuticos para intentar matar al parásito. Los ensayos, en gran medida, se muestran prometedores cuando son testeados en ambientes controlados. In Vitro, casi todo mata al parásito, hasta el agua, comenta Coura. Al pasar a la fase de test en animales y más tarde, en seres humanos, la relación se invierte y casi nada se muestra eficaz. E incluso cuando un compuesto muestra poseer potencial, no se encuentran interesados en realizar el desarrollo para convertirlo en medicamento.

Dias considera que el remedio o la vacuna para curar la enfermedad nunca será concretado. No existe interés en la industria por gastar entre 10 y 20 millones de dólares para un fármaco contra ese tipo de enfermedad, afirma. El escenario desalentador no amilana a los investigadores en la búsqueda de otras soluciones. La OMS, la DNDi y las agencias de fomento deben seguir incentivando y financiando las investigaciones básicas porque necesitamos conocer más de la enfermedad.

Conociendo esa realidad, la DNDi firmó un acuerdo con el Laboratorio Farmacéutico del Estado de Pernambuco (Lafepe) para el desarrollo del benznidazol infantil en 2010. Actualmente, el comprimido debe ser dividido en múltiples fracciones o triturado y diluido en agua para administrárselo a niños, con gran riesgo de errar la dosis. El otro medicamento contra el Chagas, el nifurtimox, dejó de ser fabricado hace años. Por esos motivos, mientras se estima groseramente que es de entre un 20% y un 60% el índice de pacientes crónicos que presentan síntomas, dependiendo de la región y de la edad, el Chagas permanece a la cabeza de las enfermedades olvidadas y mata alrededor de 14 mil personas por año en América una cantidad mayor que la atribuida a la malaria, según la Opas.

060-063_memoria2_163-01La principal forma de contaminación actual en Brasil es por vía oral, por ingestión de alimentos contaminados con heces de vinchuca. Según el Ministerio de Salud, entre 2000 y 2004 hubo 57 casos de enfermedad de Chagas aguda por transmisión oral. Dicha cifra trepó a 254 entre 2005 y 2007. La mayoría de los casos se encuentra en la Amazonia Legal [los estados de la cuenca amazónica]. La enfermedad afecta también en países que no poseen el insecto vector, tales como Canadá, Japón y Australia, en función de la inmigración. En Estados Unidos, donde hay alrededor de 300 mil casos, ya se estudia aplicar test para detectar la infección. Una de las dificultades de la enfermedad es la carencia de registros confiables. La estimación de la cantidad de infectados en América va desde 8 hasta 18 millones, según la fuente.

La inconsistencia de los números no hace sino reforzar la necesidad de atención. En Lassance, donde se descubrió todo hace 100 años, actualmente hay 31 personas infectadas. La más joven cuenta con 60 años, lo cual revela que la infección ocurrió hace mucho tiempo y se logró controlar la transmisión. Pero, si el control no es constante o inadecuado, el cuadro epidemiológico puede revertirse y paulatinamente retornarse a las situaciones endémicas preocupantes, advierte Dias. Sin reales perspectivas de cura, para el investigador es mejor continuar con los ojos bien abiertos

Artículo científico
COURA, J.R. Present situation and new strategies for Chagas disease chemotherapy a proposal. Memórias do Instituto Oswaldo Cruz. v.104 (4). Julio de 2009.

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