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Psiquiatría

Una apuesta contra la depresión persistente

Estudios sugieren que dosis bajas de un anestésico con acción psicodélica pueden ser beneficiosas para personas que no responden a los medicamentos convencionales

Léo Ramos Chaves

En septiembre de 2018, la empresa farmacéutica Janssen presentó ante la agencia reguladora de alimentos y medicamentos de Estados Unidos una solicitud de registro de un nuevo uso para una medicación antigua. El laboratorio, que forma parte de la empresa estadounidense Johnson&Johnson, le pidió a la Food and Drug Administration (FDA) que el anestésico ketamina, sintetizado en la década 1960, pueda utilizarse contra la depresión que no cede a los antidepresivos, la denominada depresión refractaria o resistente al tratamiento. Durante los últimos 20 años, una cantidad creciente de estudios, la mayor parte de ellos realizados con pocas personas y de corta duración, sugiere que, en dosis bajas, la ketamina posee una acción antidepresiva potente y rápida.

Una sola dosis, inyectada en el músculo o en el torrente sanguíneo, sería capaz de reducir de modo significativo y relativamente duradero (durante alrededor de una semana) la tristeza, la desesperanza, la falta de motivación, la baja autoestima y hasta los pensamientos suicidas que pueden acompañar a la depresión severa. “En dosis de 10 a 20 veces inferiores a las usadas en la anestesia, es un medicamento que ayuda a sacar a la persona del fondo del pozo”, afirma el psiquiatra Acioly Lacerda, docente de la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp), uno de los pioneros en el uso experimental de la ketamina contra la depresión en Brasil.

La depresión es uno de los problemas de salud mental más frecuentes en el mundo, y afecta a 300 millones de personas, según la Organización Mundial de la Salud. Un desafío es aquel que indica que hasta la mitad de las personas tratadas no mejora con los antidepresivos disponibles. Con la mira puesta en este mercado, Janssen desarrolló una versión de la ketamina de uso más sencillo destinada a personas con depresión: un espray nasal que deberá utilizarse bajo supervisión médica.

De contar con la aprobación de la FDA, el espray de ketamina se convertirá en el primer compuesto del tipo de los psicodélicos, que alteran la percepción de la realidad, que se adopte en el tratamiento de enfermedades psiquiátricas con respaldo de una autoridad sanitaria. Recientemente ha venido creciendo el interés de los profesionales de la salud mental en el uso terapéutico de psicodélicos, muchos en estadio más inicial de pruebas.

El producto de Janssen se encuentra en la fase más avanzada de evaluación en seres humanos: los ensayos clínicos de fase III, que miden la eficacia del producto, la última etapa antes de la autorización para su comercialización. En mayo, el grupo coordinado por la psiquiatra Carla Canuso, directora de desarrollo clínico de Johnson&Johnson, publicó un artículo online en el American Journal of Psychiatry donde muestra los resultados de una etapa anterior, los ensayos de fase II. En ese estudio, realizado con investigadores de la Universidad Yale, en Estados Unidos, se evaluó la seguridad y surgieron indicios de la posible eficacia del espray. Fueron 68 personas con depresión refractaria y riesgo inminente de suicidio a las que se las seleccionó aleatoriamente para administrárseles dos dosis semanales de ketamina intranasal durante cuatro semanas o de un compuesto inocuo (placebo). Ambos grupos también fueron tratados con un antidepresivo convencional. Según ese trabajo, las personas a las que se les aplicó la ketamina mejoraron hasta el 11º día de los ensayos más rápido que las que integraban el grupo placebo.

Los resultados preliminares de dos ensayos clínicos de fase III, en los cuales participan centenas de personas en 60 clínicas y hospitales de diversos países, Brasil inclusive, se dieron a conocer en mayo en el encuentro anual de la Asociación Americana de Psiquiatría y refuerzan los hallazgos anteriores. “Si la respuesta de la ketamina intranasal continúa siendo superior a la del placebo en los estudios que están culminando, la aprobación de la FDA puede llegar dentro de un año”, dice el psiquiatra Lucas Quarantini, docente de la Universidad Federal de Bahía (UFBA), quien al igual que Lacerda, participa en los ensayos del medicamento de Janssen.

Las autoridades de salud están analizando el fármaco para su aprobación de uso psiquiátrico

La utilización fuera de indicación
Aun sin la aprobación de las autoridades sanitarias, es un hecho en Estados Unidos, y más recientemente en el Reino Unido y en Brasil, la prescripción de ketamina inyectable contra la depresión refractaria o resistente. En estos países, el compuesto está registrado únicamente como anestésico. Su uso psiquiátrico no consta en el prospecto y está considerado como algo excepcional u off-label (una práctica común que, de acuerdo con algunos estudios, sucede con hasta 40% de los medicamentos prescritos para adultos). Por esta razón, la indicación de la ketamina inyectable contra la depresión se concreta por cuenta y riesgo del médico, que solo debe recomendarla si los beneficios para el paciente superan a los riesgos, que van desde problemas cardiovasculares (en algunas personas eleva temporalmente a presión arterial) hasta la dependencia. “El uso fuera de indicación es responsabilidad de cada profesional”, informó la asesoría de comunicación de la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (Anvisa), que regula la venta de medicamentos en Brasil.

En el país, la única empresa productora de ketamina, el laboratorio Cristália, presentó hace alrededor de ocho meses una solicitud ante Anvisa para que el tratamiento de la depresión pase a constar en el prospecto. “Reunimos los estudios que muestran la seguridad y la eficacia del producto contra la depresión, y estamos aguardando”, comenta el médico Ogari Pacheco, cofundador de Cristália. La aprobación de la autoridad sanitaria les brindaría respaldo a los médicos, que corren el riesgo de ser objeto de acciones judiciales. También representaría un paso inicial para que se vuelva posible solicitarle al Ministerio de la Salud la inclusión de la ketamina, un medicamento barato (la dosis cuesta entre 5 y 10 reales), en la lista de medicamentos y procedimientos que brinda el Sistema Único de Salud (SUS) y los seguros médicos.

En la actualidad, las clínicas y los hospitales públicos que tratan la depresión con ketamina dependen del sector de anestesiología para hacer la compra. En la iniciativa privada, es necesario contar con una habilitación para la aplicación de medicamentos inyectables, aparte de equipos de monitoreo cardiorrespiratorio y resucitación. En esos ámbitos, cada aplicación cuesta entre 600 a 1.200 reales, a causa de la infraestructura exigida y del costo de la hora de los equipos médicos y de enfermería.

Lacerda calcula que alrededor de 20 clínicas y hospitales brasileños (al menos seis ligados a universidades públicas) ya ofrecen el tratamiento con ketamina contra la depresión. En la Unifesp, él coordina un equipo que actúa en dos ambulatorios que funcionan todas las mañanas de lunes a viernes, y atienden únicamente a pacientes del SUS. En ambas unidades, se tratan 10 personas con ketamina diariamente. “En cuatro años, ese consorcio de clínicas y hospitales ha realizado alrededor de 6 mil aplicaciones de ketamina con aproximadamente 1.200 pacientes”, comenta. “Entre el 60% y el 65% exhibió una mejora considerable”, afirma el investigador.

Hace alrededor de cinco años que Quarantini y Lacerda trabajan en colaboración. Han probado en 27 pacientes (23 con depresión y 4 con trastorno bipolar) la aplicación de ketamina en menos tiempo, solo 10 minutos, y han obtenido resultados similares a los de la administración usual, en 40 minutos. El año pasado, informaron en la revista Schizophrenia Research acerca del tratamiento experimental de seis personas con esquizofrenia. Dosis bajas de ketamina redujeron en esos pacientes la pérdida de placer (anhedonia) característica tanto de la depresión como de la esquizofrenia. En otro estudio, evaluaron en 63 personas con depresión ambas variedades de ketamina existentes en el mercado: S-ketamina o esketamina, utilizada en el espray Janssen, y en Brasil fabricada por el laboratorio Cristália, y la ketamina aplicada en anestesia, conocida como racémica, una mezcla de S-ketamina y R-ketamina (tienen una estructura espacial diferente). Según los datos, que ya han sido aceptados para su publicación, la S-ketamina funcionó tan bien como la racémica.

“Existen razones para ser optimistas con el impacto de la ketamina sobre la sobrecarga que genera la depresión en la salud pública”, afirmó el psiquiatra estadounidense John Krystal, docente de la Universidad Yale, en entrevista concedida a Pesquisa FAPESP. “Nunca hubo un medicamento que actuase de manera tan rápida, eficiente y persistente.”

Krystal fue uno de los pioneros en el uso de la ketamina para tratar problemas psiquiátricos y actualmente posee una parte de las patentes licenciadas por Janssen para la administración intranasal y su uso para tratar impulsos suicidas. A mediados de la década 1990, empezó a investigar el efecto de dosis bajas del anestésico sobre el humor de las personas, y en el año 2000 publicó la primera evidencia de que la ketamina producía un efecto antidepresivo rápido en humanos. En un estudio con solo ocho personas, la mitad exhibió una disminución de más del 50% en cuanto a los síntomas depresivos en un día tras una sola aplicación. “No habíamos anticipado la robustez y la rapidez de los efectos antidepresivos de la ketamina en humanos”, comenta Krystal.

Psychonaught/ Wikimedia Commons Frascos de ketamina, un fármaco sintético creado en la década de 1960Psychonaught/ Wikimedia Commons

Faltan datos a largo plazo
Estudios posteriores como los de Carlos Zárate, del Instituto Nacional de Salud Mental de Estados Unidos, registraron la mejora de una proporción mayor (71%) de personas con cuadro depresivo desde la primera hora después de la administración, y resultados análogos en el tratamiento del trastorno bipolar. Otros trabajos sugirieron que la ketamina proporcionaría una reducción más rápida y mayor del cuadro depresivo que la terapia electroconvulsiva (eletrochoque), el patrón oro en el tratamiento de la depresión refractaria a medicamentos; y que, en las semanas iniciales, sería más eficaz que los otros 12 medicamentos.

Pese al optimismo, existen motivos para la cautela. En 2017, investigadores de una fuerza de tareas de la Asociación Psiquiátrica Americana publicaron un artículo en la revista JAMA Psychiatry advirtiendo acerca de las limitaciones en el conocimiento sobre el uso del medicamento contra la depresión y otros trastornos del humor. La mayor parte de los estudios se basa en muestras pequeñas y con información limitada sobre la seguridad del uso prolongado, afirmaron. También faltan datos sobre la eficacia en el tratamiento de larga duración y no existen ensayos clínicos de fase III con la ketamina inyectable. Según los autores, esos ensayos quizá nunca se realicen debido a cuestiones económicas (son caros y puede no haber interés de la industria en producir una medicación tan barata). Por esta razón, recomiendan a los médicos la selección criteriosa de los pacientes.

En otros estudios, también pequeños y en ocasiones financiados por la industria farmacéutica, se evaluaron las dosis más adecuadas, estrategias para prolongar el efecto beneficioso aumentando la cantidad de aplicaciones (entre 5 y 8) por ciclo de tratamiento y la mejor vía de administración. La aplicación endovenosa, que permite interrumpir la administración en caso de problemas, es la preferida de las clínicas de ketamina, que proliferan en Estados Unidos y, de acuerdo con un reportaje de septiembre de 2018 publicado de la revista electrónica Stat, puede que se les esté administrando el medicamento incluso a quienes no lo necesitan.

En la Unifesp, Lacerda apuesta a las inyecciones subcutáneas. Con esta estrategia, el medicamento queda almacenado en el tejido adiposo y es liberado poco a poco en el torrente sanguíneo, reduciendo así los efectos desagradables; los más frecuentes son las náuseas y la disociación, la percepción alterada del ambiente sin perder la noción de la realidad. La aplicación subcutánea no requiere la intervención del anestesista y pueden hacerla un auxiliar de enfermería y un médico. “Esta es una estrategia que, además de ser segura, es más viable económicamente para que un día llegue al SUS”, afirma el psiquiatra.

En caso de que la FDA apruebe el medicamento de Janssen, su venta, como así también la del compuesto inyectable, se restringirá a clínicas y hospitales, para evitar el riesgo de abuso y adicción. Por sus efectos alucinógenos, tales como sentirse fuera del cuerpo o ver personas y objetos alrededor más brillantes, la ketamina fue muy utilizada en Estados Unidos y en otros países como droga recreativa a partir de finales de la década de 1960. Se la conocía como K (del inglés ketamine), superK, Kitty, Vitamin K y Cat Valium, entre otros apodos. Sus usuarios se aplican la forma líquida por vía intramuscular o aspiran el polvo de la versión liofilizada, de uso veterinario. “Quienes hacen uso adictivo consumen dosis mucho más elevadas que las anestésicas y hasta 40 veces mayores que las que se aplican contra la depresión”, comenta Lacerda.

Artículos científicos
CANUSO, C. et al. Efficacy and safety of intranasal esketamine for the rapid reduction of symptoms of depression and suicidality in patients at imminent risk for suicide: Results of a double-blind, randomized, placebo-controlled study. American Journal of Psychiatry. v. 175, n. 7, p. 620-30. 1º jul. 2018.
AJUB, E. y LACERDA, A. L. T. Efficacy of esketamine in the treatment of depression with psychotic features: A case series. Biological Psychiatry. v. 83, p. 15-6. 2018.
NUNES, M. V. et al. Efficacy of esketamine in the treatment of negative symptoms in schizophrenia – A case series. Schizophrenia Research. v. 202, p. 394-96. 2018

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