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Tapa

Una dieta de alto riesgo

Responsable del aumento de peso, el bloqueo de la insulina comienza en el cerebro y eleva la predisposición a las enfermedades cardiovasculares y al cáncer

De pie a la entrada de un contenedor metálico que parece un vagón de tren sin ventanas, Andressa Coope prepara una pasta amarilla rica en grasa de cerdo. Los ratones blancos que serán alimentados con esa dieta, mantenidos allí adentro en jaulas apiladas, llaman la atención no sólo porque ya son gordos, sino también porque cargan un pequeño tubo semejante a una antena implantado en lo alto de la cabeza. Es por ese tubo que la bióloga inyectará sustancias que deben mostrar los efectos de una alimentación grasosa sobre el organismo y reforzar la conclusión reciente de los equipos de la Universidad Estadual de Campinas (Unicamp) de los que ella forma parte: consumir por mucho tiempo una dieta rica en grasas como la de los países occidentales, a ejemplo de Brasil y de Estados Unidos, además de que lleva a engordar, puede ser trágico para el organismo.

El exceso de bollos repletos de cremas, panes, frituras y carnes grasosas impide el funcionamiento adecuado de la hormona insulina, que transporta la glucosa hacia el interior de las células de diferentes órganos y tejidos donde dicho azúcar es transformado en la energía esencial a la vida. Fueron necesarios 15 años de trabajo para que los equipos de Mário José Abdalla Saad, José Barreto Carvalheira y Lício Velloso, de la Facultad de Ciencias Médicas de la Unicamp, comprobasen que ese desajuste bioquímico conocido como resistencia a la insulina comienza en el cerebro y en los músculos. Después repercute en todo el cuerpo, reduciendo el aprovechamiento de la energía de los alimentos y aumentando el hambre. En consecuencia, la obesidad, la diabetes, la hipertensión, enfermedades cardiovasculares e incluso el cáncer -en resumen, los problemas que más matan en el mundo hoy- se desarrollan más fácilmente.

Ejemplo raro de la integración de fenómenos observados en el interior de las células a otros fenómenos más globales, que regulan el funcionamiento de órganos y tejidos, los casi 200 trabajos publicados por las equipos de la Unicamp muestran ahora con precisión dónde, cómo y por qué surge la resistencia la insulina, el primer paso para el desarrollo del 90% de los casos de la diabetes, que afecta 180 millones de personas en el mundo. De estos estudios emergen también alternativas prometedoras para tratar esos problemas.

Manteniendo los potes de comida de los animales siempre llenos, el equipo de Saad verificó que las células del hipotálamo y los dos músculos son los primeros en volverse resistentes a la acción de la insulina, diez días después el inicio de una dieta rica en grasas. En un segundo estadio esa hormona deja de actuar adecuadamente en las células del hígado y de los vasos sanguíneos. Recién después de cinco meses es que el problema se instala en el tejido adiposo, formado por células especializadas en acumular grasas.

Esa secuencia en la que el problema se instala permite ahora entender mejor por qué las personas que desarrollan resistencia a la insulina generalmente se vuelven obesas -aunque no explique todos los casos de obesidad, un problema que también puede tener origen genético o en otros tipos de tratorno hormonal. La principal razón es el hecho de que todo comienza en el hipotálamo, región ubicada en el centro del cerebro y responsable tanto del control del hambre como del gasto de energía. Pocos minutos después de las primeras mordidas en un bocadito, los niveles de glucosa en la sangre aumentan y estimulan el páncreas a liberar insulina. El hipotálamo detecta las tasas más altas de esa hormona y, a su vez, reduce la producción de otras dos: la orexina, responsable de la sensación de hambre, y la hormona concentradora de melanina (MCH), que además del hambre también controla el metabolismo.

El equipo de Velloso demostró recientemente parte de ese mecanismo y la conexión entre la obesidad y la diabetes regulando la producción, en el hipotálamo, del MCH. Ratones obesos presentaron cantidades elevadas de esa hormona en la sangre y gastaron menos energía, mientras los flacos tenían menos MCH y quemaron calorías más rápidamente. Los animales que recibieron dosis extras de esa hormona se hicieron resistentes a la insulina, obesos y diabéticos. Velloso comenta que, por hacer al organismo economizar energía reduciendo la temperatura corporal de modo imperceptible, el MCH se convirtió un buen objetivo de la industria farmacéutica para tratar la obesidad: detener la acción de esa hormona podría reducir el hambre y aumentar el gasto energético haciendo la temperatura corporal subir levemente.

Sin embargo, cuando la insulina no consigue ya transportar la glucosa de la sangre al interior de las células, todo ese complejo mecanismo bioquímico se derrumba. Los niveles elevados de azúcar en la sangre siguen induciendo el páncreas a fabricar insulina, pero esas dosis mayores no son identificadas por el hipotálamo, que eleva la liberación de las dos hormonas que aumentan el hambre y disminuyen el gasto de energía, como si el organismo se encontrase en un ayuno prolongado. Como resultado de ello, se entra en un círculo vicioso en que la cantidad de insulina y de glucosa en la sangre se mantiene permanentemente elevada, causando daños a las células del hígado, de los vasos sanguíneos y de los nervios.

Como si no fuese bastante, en los primeros cinco meses de la resistencia a la insulina las células del tejido adiposo siguen absorbiendo glucosa y la transforman en grasa, aumentando los “salvavidas” de la cintura. “Esa secuencia sugiere que un mecanismo muy antiguo de supervivencia se puede haber mantenido hasta hoy”, comenta Saad. Es que, al volverse resistente a la insulina, el cerebro deja comer a las anchas y acumular energía, como si el alimento fuese a escasear luego.

La contribución de los equipos de Saad, Carvalheira y Velloso a la comprensión de como surge la resistencia a la insulina no se restringe a la interacción entre los órganos y los tejidos del cuerpo. Los estudios de los grupos de Campinas, sumados a los de otros centros de investigación del exterior, también ayudaron a identificar qué pasa en los niveles celular y molecular. Cuando el cuerpo está funcionando bien, la insulina se aproxima a las células cargando una molécula de glucosa y se encaja en las proteínas de la superficie celular llamadas receptores de insulina. La célula se abre y deja entrar la glucosa, que participa de reacciones químicas sucesivas hasta transformarse en energía o ser almacenada como reserva energética en la forma de grasa en los tejidos adiposos o almidón en el hígado y en los músculos.

Sucesivas comidas pantagruélicas rompen esta rutina, alterando el funcionamiento de enzimas que normalmente dejarían la glucosa entrar en la célula y seguir su camino. El equipo de Saad describió dos nuevos mecanismos por los cuales se instauran la confusión celular y el hambre insaciable. En una de esas vías, que Marco Carvalho-Filho describió en 2005 en Diabetes, una enzima llamada óxido nítrico sintasa inducido (iNOS) bloquea la acción de moléculas de la superficie de las células a que la insulina se une. Al descubrir esas conexiones, Saad imaginó una estrategia de acción: reducir la resistencia a la insulina bloqueando a acción de la iNOS, camino que se mostró prometedor según estudios preliminares hechos en laboratorios.

El otro mecanismo de resistencia a la insulina pone en escena otras dos enzimas, conocidas por las siglas JNK y IKK-beta. Activadas por el consumo de dietas abundantes en grasa, estas enzimas también impiden a la insulina conectarse a las células y transportar la glucosa para su interior, tal como lo demostró Patricia Oliveira Prada, del equipo de Saad, en un artículo publicado en 2005 en la revista Endocrinology. En este caso el estrago es grande porque esas moléculas de la superficie celular no atienden solamente a la insulina. Son esenciales también para el funcionamiento de otras hormonas, tales como las que regulan el hambre y la presión arterial. El bloqueo de estas moléculas de la superficie celular, destaca Saad, es uno de los orígenes comunes de la obesidad, la diabetes y la hipertensión.

Es en las profundidades de las células que despuntan los mecanismos bioquímicos por los cuales las enfermedades pueden relacionarse. En 1995, cuando hacía su posdoctorado bajo la supervisión de Saad, Velloso comenzó a trabajar en la conexión entre la insulina, que controla la cantidad de glucosa en circulación en el organismo, y la angiotensina II, que regula la presión arterial. Sería una forma de explicar un fenómeno conocido desde hacía mucho tiempo: personas con diabetes frecuentemente tienen hipertensión arterial.

Publicados en 1995 y 1996, los primeros resultados mostraron como la angiotensina se opone a la acción de la insulina y también inspiraron nuevas estrategias de tratamiento. Fue Carla Carvalho, en el posdoctorado con Saad, quien constató que medicamentos contra la hipertensión capaces de bloquear la acción de la angiotensina sirven para tratar diabetes y obesidad, ya que reducen la resistencia a la insulina en las células de venas y arterias. Actualmente investigadora del Instituto de Ciencias Biomédicas de la Universidad de São Paulo (USP), Carla también mostró que la acción integrada del exceso de insulina y de la hormona luteinizante, que ayuda a regular el ciclo menstrual, podría contribuir al surgimiento de ovarios policísticos, comunes en mujeres jóvenes obesas. Ella explicaba así por qué adelgazar era una forma de normalizar el funcionamiento de los ovarios.

En busca de explicaciones aún más profundas para esas conexiones, Saad sospechó que las tres enzimas -la iNOS, la JNK y la IKK-beta- que impedían el funcionamiento de la insulina pudieran tener un origen común. Tal como él demostró después de mucho trabajo, las tres pueden ser activadas por proteínas de la membrana celular llamadas TLR-4, uno de los tipos de toll like receptors. Pequeños ratones domésticos con una mutación genética que desconecta esa proteína aprovecharon mejor la glucosa, engordaron menos y no desarrollaron resistencia a la insulina, aún cuando fueron sometidos a una dieta hiperlipídica.

Para Saad, esos resultados sugieren que la TLR-4 es precisamente la conexión que faltaba entre el consumo de dietas ricas en grasas y el desarrollo de resistencia a la insulina. Al unirse a este receptor  en la superficie de las células, las grasas accionarían una de las tres enzimas que bloquean la acción de la insulina, impidiendo el aprovechamiento de la glucosa. Al desactivar el receptor TLR-4 de las células de los pequeños ratones domésticos, Saad también observó la reducción de un tipo de células de defensa de la sangre. Ésta es una posible conexión entre la obesidad y una inflamación muy blanda en todo el organismo, no siempre notada por los médicos, generalmente observada en quien está bien encima del peso considerado saludable ?son consideradas obesas las personas con índice de masa corporal (medida obtenida por la división del peso por el cuadrado de la altura) superior a 30: una persona con 1,70 metro de altura es obesa si pesa más de 87 kilos.

Pero, ¿qué es lo que activa a la TLR-4? Posiblemente, un tipo de grasa encontrada principalmente en carnes rojas, de acuerdo con un estudio del equipo de Velloso en fase de publicación. “Todo comienza porque comemos mucha grasa animal”, dice Velloso. “El hambre y las epidemias causadas por enfermedades infecciosas, que fueron las grandes causas de muerte de nuestros ancestros, pueden haber seleccionado los genes que favorezcan el almacenamiento de energía y respuestas rápidas a las infecciones”, comenta Saad. La propia acumulación de grasa puede verse como un mecanismo de defensa en el caso de que falte alimento, como en los tiempos en que la especie humana vivía en las cavernas. Hoy, sin embargo, el organismo mantiene la orden de comer mucho, aunque no siempre la comida sea escasa.

En todos esos años de trabajo los equipos de la Unicamp constataron aún que quien se encuentra muy arriba del peso corre también más riesgos de contraer cáncer. “El exceso de insulina promueve el crecimiento de los tumores”, dice Carvalheira, médico que coordina uno de los tres equipos de Campinas que está mostrando las conexiones entre esas enfermedades. Carvalheira verificó esa asociación entre la resistencia a la insulina y la mayor propensión a desarrollar cáncer en un experimento con dos grupos de pequeños ratones domésticos. Los dos grupos recibieron inyecciones con células cancerígenas; uno de ellos consumió una alimentación rica en grasa mientras que el otro recibió una dieta más balanceada. Al final, los que se hartaron con grasas se mostraron 50% más susceptibles a desarrollar tumores, y sus tumores eran 1,5 vez mayores. Un estudio publicado en agosto en la New England Journal of Medicine comprueba esta relación, pero de modo inverso, al comparar cómo murieron casi 8 mil obesos que pasaron por una cirugía de reducción de estómago -y comenzaron a comer con moderación- y otros 8 mil que no pasaron por la cirugía. En el primer grupo, la mortalidad por diabetes cayó 92% y por cáncer 60%, aunque la mortalidad por accidentes y suicidio haya sido 58% mayor.

“La asociación entre obesidad y cáncer parece clara”, dice Carvalheira. Él se valió de ese conocimiento para crear una forma de combatir la falta de apetito que normalmente acompaña al cáncer. En otro experimento, él verificó que la metformina, medicamento empleado en el tratamiento de diabetes, podría aumentar la ingestión de alimento dos veces y la supervivencia en un 30%. Se trata de una nueva aplicación para un medicamento ya conocido, aunque su uso en esos casos tenga que pasar por más pruebas hasta que se muestre realmente seguro.

No es la única alternativa para intentar combatir la resistencia a la insulina que encontraron en los últimos tiempos. “Traemos para el laboratorio las preguntas que surgen durante nuestro trabajo en el hospital”, comenta Saad. Atentos a las posibilidades de aplicación del conocimiento que emerge de los estudios con los roedores, él, Velloso y Carvalheira encontraron algunas formas de reducir el bloqueo a la insulina. Una de ellas consiste de fragmentos de ADN llamados oligonucleótidos, que impidieron la acción de una proteína llamada PGC-1 y dejaron la insulina más libre para entregar el azúcar a las células. Los resultados de los experimentos en pequeñas lauchas animaron a una empresa farmacéutica nacional a apostar en el desarrollo de un medicamento a partir de esos fragmentos de ADN, que puede llegar a las manos de quien necesita en diez o quince años -si todo sale bien y si se siguen los criterios internacionales de desarrollo de fármacos.

Paty Karol, del equipo de Saad, describió en su tesis doctoral un oligonucleótido (fragmento de ADN) que deshizo el bloqueo a la insulina en el hipotálamo de ratones y la redujo en los músculos y en el hígado; como consecuencia de ello, los animales comieron menos. Pero ese compuesto también está lejos de llegar a los estantes de las farmacias. Hasta allá, tal vez una forma más sencilla de evitar el exceso de insulina sea justamente hacer ejercicios físicos. Marcelo Flores, bajo la orientación de Carvalheira, demostró que ejercicios prolongados de media a alta intensidad redujeron el apetito de los ratones por aumentar la sensibilidad del hipotálamo a dos hormonas que controlan el hambre, la insulina y la leptina. Pero los ejercicios deben ser regulares y continuos. En un experimento realizado en la Unicamp, un grupo de ratones tuvo que nadar durante una hora por día por ocho semanas, mientras otro grupo permanecía sedentario. Después todos los animales se hartaron con alimentos con mucha grasa, bollos a gusto y bebidas muy calóricas en las ocho semanas siguientes. Sorprendentemente, los que habían hecho ejercicios desarrollaron una resistencia a la insulina más pronunciada que los sedentarios. Los ratones que habían nadado engordaron más, reproduciendo uno de los cambios más visibles que el jugador argentino Maradona vivió después de haber dejado el campo. Conclusión: aunque el sedentarismo sea criticable, hacer ejercicio regularmente para perder peso y después parar abruptamente puede ser decepcionante.

El Proyecto
Mecanismos moleculares de resistencia a la insulina en el hipotálamo y tejidos periféricos (01/03176-5); Modalidad: Proyecto Temático; Coordinador: Mário José Abdalla Saad – Unicamp Inversión: Inversión: 1.146.794,71 reales (FAPESP)

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