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Farmacología

Una inesperada acción a distancia

Las neuronas pueden transportar medicamentos contra el dolor y la inflamación

Reproducción del libro diario de Frida Kahlo

Sérgio Henrique Ferreira siempre fue curioso y perseverante. Tanto en la cocina de su casa, donde suele sorprender a familiares y amigos con exóticas combinaciones de ingredientes, como en su laboratorio de la Universidad de São Paulo en Ribeirão Preto, donde desde hace 36 años investiga cómo actúan los compuestos capaces de bloquear una de las características más molestas de la inflamación, el dolor. La combinación de esas cualidades lo llevó a descubrir en 1972 de qué manera el ácido acetilsalicílico, el principio activo de la aspirina, previene la inflamación y calma el dolor y, años más tarde, a demostrar que la morfina, el más antiguo y potente analgésico conocido, suprime el dolor debido a que actúa directamente sobre los nervios responsables de la sensibilidad de los órganos y tejidos del cuerpo y no solamente por su acción sobre el cerebro y otros órganos del sistema nervioso central, como se creía. Del laboratorio ubicado en el interior paulista de ese farmacólogo nacido en Francia, ahora emerge un descubrimiento inesperado: cómo es que sucede la interacción de analgésicos y antiinflamatorios con un grupo especial de células, las neuronas nociceptivas.

Esas neuronas, que inervan la piel, los músculos, los huesos, los vasos sanguíneos y las vísceras, funcionan haciendo las veces de puerta de entrada del dolor en el organismo. Se denominan nociceptivas porque detectan estímulos ambientales nocivos para el organismo, como por ejemplo, el calor de la llama de un fósforo, que conducirán hacia el sistema nervioso central, dónde son interpretados como dolor.

Ferreira constató, trabajando en colaboración con el equipo de la farmacóloga Berenice Lorenzetti, de la Universidad Federal de Paraná, que determinados compuestos capaces de combatir directa o indirectamente el dolor, pueden recorrer distancias relativamente grandes en el interior de esas neuronas en el ser humano éstas pueden exceder el metro de longitud-, sin perder sus propiedades analgésicas o antiinflamatorias.

El transporte de medicamentos por esas células permite explicar, por ejemplo, porqué la inyección de un analgésico como el diclofenac, o la morfina, en las proximidades de una herida profunda en la pierna, actúa mucho más allá del lugar de aplicación y aparte puede ser tan eficiente en el bloqueo del dolor como si hubiese sido administrado en la región lumbar de la columna vertebral área a partir de la cuál fácilmente alcanza el fluido que baña la médula espinal y otros órganos del sistema nervioso central.

Posibilidades
El conocimiento de esta forma de transporte abre también la posibilidad de un desarrollo futuro de estrategias de administración de analgésicos y antiinflamatorios, con menores efectos colaterales. Los dolores intensos provocados por algunas formas de cáncer avanzado o grandes cirugías actualmente son atenuados mediante la aplicación de analgésicos y antiinflamatorios cerca de la médula espinal, una práctica que generalmente requiere monitoreo médico, ya que los fármacos pueden alcanzar los nervios y centros cerebrales que controlan la respiración y, en ciertas situaciones, conducir a la muerte.

Algún día, esos casos tal vez puedan tratarse en forma menos agresiva, con inyecciones intramusculares, toda vez que los músculos son precisamente inervados por esas neuronas, imagina Ferreira. Si esa alternativa de tratamiento funcionase, será como cerrar la puerta por la cual el dolor accede al organismo. Ferreira explica ese razonamiento comparando el cuerpo con una casa. Si no se le permite a un perro ingresar a la planta baja, no podrá acceder al décimo piso, expresa. La comprensión de cómo bloquear la entrada al edificio puede permitir el control de dolores que no se originan en el sistema nervioso central.

Pero antes será necesario realizar pruebas para ver si esa estrategia funciona efectivamente, dice el farmacólogo, quien inició su carrera científica hace casi cinco décadas como asistente de uno de los más grandes investigadores brasileños el médico carioca Maurício da Rocha e Silva, fallecido en 1983, descubridor de la bradicinina, un péptido de las células sanguíneas humanas que es liberado por las enzimas del veneno de la yarará y controla la presión arterial.

Fueron necesarios casi 15 años de trabajo para que Ferreira y su equipo comprendieran lo que revelaban los experimentos. Las primeras pistas de que algunos fármacos podrían viajar por las neuronas surgieron a mediados de la década de 1990, cuando Berenice y él aplicaron en el líquido (liquor) que baña la médula espinal de ratones compuestos que excitan las neuronas nociceptivas y las vuelven más sensibles  frente a los estímulos dolorosos.

No se esperaba que la aplicación del compuesto en el liquor afectase regiones del cuerpo tan distantes como las patas, aunque la médula espinal albergue prolongaciones de las neuronas que las inervan. Empero, luego de la inyección, los ratones pasaron a retirar la pata ante una presión a la que antes eran indiferentes, una señal de que ellas se habían vuelto tan sensibles al tacto como un dedo después de un martillazo.

Enfrentado con ese resultado sin explicación, Ferreira decidió buscar más evidencias de lo que era un efecto real y dejar algunas ideas acerca de ese fenómeno guardadas para que maduraran. Mientras tanto, las farmacólogas Mani Funez, del equipo de Berenice, y Djane Duarte, estudiante de posgrado en el laboratorio de Ferreira, probaron qué ocurría si, al mismo tiempo, los animales recibían una dosis de analgésico en la pata, lo más distante posible de la inyección del fármaco sensibilizante. En una segunda rueda de ensayos, ellas invirtieron el lugar de la aplicación y constataron que aun aplicándolo lejos del compuesto sensibilizante, el analgésico eliminaba el dolor.

En una tercera fase, adicionaron en los experimentos un tercer compuesto denominado antagónico, por inhibir la acción del analgésico-, aplicado junto con el sensibilizante. O sea, cuando aplicaban el analgésico en la pata, inyectaban el sensibilizante y el antagónico en el líquido cefalorraquídeo, y viceversa. Luego compararon los resultados obtenidos con los de un grupo de animales que recibieron los dos compuestos de acción antagónica (uno analgésico y otro que inhibe su efecto) simultáneamente en el mismo lugar sólo en las patas o sólo en la médula.

Los fármacos antagónicos aplicados en regiones distantes no deberían interactuar, anulándose mutuamente sus efectos, en caso que no fuesen transportados a lo largo de las neuronas. Es decir, sin esa interacción, el antagónico no debería eliminar la analgesia inducida por la morfina, inyectada en la pata o en el liquor. Eso no fue lo que ellas observaron.

Tabulae anatomicae (1741), de Pietro Berrettini da Cortona

National Library of MedicineTabulae anatomicae (1741), de Pietro Berrettini da CortonaNational Library of Medicine

Tele antagonismo
Cuando los compuestos de acción contraria fueron aplicados en áreas del cuerpo distantes entre sí algunos centímetros simultáneamente en la pata o en la médula-, sus efectos se anularon mutuamente, en forma similar a lo que se observó en los test en los que ambos eran inyectados en la pata o en la médula. A esa interacción entre compuestos aplicados en puntos distantes, Ferreira le llamó tele antagonismo, un fenómeno que no se imaginaba que ocurría con las neuronas. Hasta entonces, sólo se conocían algunas pequeñas moléculas que eran transportadas muy lentamente en el interior de esas células.

Se trataba de una interacción tan inesperada que costó a los investigadores reconocer que se trataba de un nuevo fenómeno. Al principio no creíamos en los resultados, cuenta Mani, primera autora del artículo que describe el fenómeno en la edición del 9 de diciembre de los Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS). Imaginábamos que al administrar el analgésico en la pata su acción se circunscribiese a la zona de la inyección.

Aparentemente esa interacción no ocurre con todos los medicamentos que actúan sobre las neuronas. Mani y Djane comprobaron el tele antagonismo, consecuencia del transporte de sustancias en las neuronas, con dos clases de fármacos: los analgésicos de la familia de la morfina y los antiinflamatorios del grupo de la aspirina. Los primeros bloquean las reacciones químicas asociadas con la transmisión del mensaje de dolor en el interior de las neuronas. El grupo de la aspirina, el medicamento de mayor consumo mundial, actúa en diferentes células, incluso las neuronas, inhibiendo la producción de compuestos que las tornan sensibles frente a los estímulos dolorosos.

Nos pasamos diez años experimentando, pensando y repensando los resultados. Llegamos incluso a imaginar que habríamos incurrido en algún error metodológico, afirma Ferreira, quien describe el descubrimiento como un caso de serendipity palabra inglesa de difícil traducción, que significa algo así como un golpe de suerte para quien por azar, encuentra algo valioso que no se hallaba buscando. Consideramos que llegó el momento de abrir el juego y verificar qué dicen otros investigadores respecto de ése fenómeno, dice el farmacólogo, quien coordinó los trabajos que derivaron en el artículo de la revista PNAS.

No obstante, la descripción del tele antagonismo, resuelve apenas parte de las dudas. Todavía no se conoce, por ejemplo, cómo esos compuestos son transportados en el interior de las neuronas -¿serán transportados por las proteínas, consumiendo energía? ¿O se esparcen pasivamente por difusión, como las moléculas de la sal de cocina en un vaso de agua La inyección de un fármaco con acción contraria a la de la morfina, marcado con material radiactivo, permitió registrar el tiempo de viaje en el interior de la neurona nociceptiva. Aplicado en una de las patas, recorrió en 90 minutos toda la extensión de la neurona hasta llegar a la médula espinal. Lo que se conoce de la fisiología de las neuronas y del transporte de moléculas no permite explicar la distribución de compuestos con tal rapidez, expresa Mani.

Otra vía
Ferreira arriesga una tercera explicación para el transporte de los fármacos. Podrían ser conducidos por medio de una intrincada red de tubos de dimensiones nanométricas los microtúbulos- que componen el esqueleto interno de la célula. A esa escala, ¿la velocidad de transporte no escaparía de los parámetros a los que estamos acostumbrados?, se pregunta Ferreira. Es una hipótesis que puede ser testeada. Desde el punto de vista mecánico, es posible construir microtúbulos y medir la velocidad de transporte en su interior y en la superficie externa.

Retomando los conceptos archivados, Ferreira comienza a construir una visión más amplia e integral de cómo actúan en el organismo ciertos grupos de analgésicos y antiinflamatorios y a comprender mejor la acción de la morfina sobre las neuronas nociceptivas identificadas por él y Meire Nakamura en 1979. La clave para explicar por qué esos fármacos aplicados en el músculo consiguen inhibir el dolor en una región mayor del cuerpo no residiría sólo en el transporte de esos fármacos dentro de las neuronas. También se hallaría relacionada con la región de la célula en que actúan.

Ferreira considera que las reacciones químicas de bloqueo del dolor ocurren en un área de la neurona conocida como cuerpo celular y no en sus prolongaciones, los axones-, que alberga el material genético y los complejos que mantienen viva a la célula. Una característica anatómica permitiría al cuerpo celular de la neurona funcionar como una especie de puente farmacológico entre la periferia del cuerpo y el sistema nervioso central, afirman los investigadores en el artículo de diciembre. Resulta que los cuerpos celulares de las neuronas que inervan brazos, piernas y vísceras en síntesis, todo el cuerpo-, se agrupan en los ganglios, engrosamientos de los nervios ubicados a pocos centímetros de la médula espinal. Y los ganglios se encuentran en contacto con el fluido que embebe el sistema nervioso central. Esta característica permite integrar los efectos farmacológicos observados en el sistema nervioso periférico con los del sistema nervioso central, dice Ferreira.

Frente a esta nueva comprensión de cómo interactúan los fármacos con las neuronas, Mani arriesga imaginar posibles diversificaciones en el combate contra el dolor. ¿Quién sabe si algún día no se diseñan compuestos que puedan inyectarse en el músculo para actuar directamente en puntos de interés terapéutico del sistema nervioso central, sin causar los efectos indeseados observados cuando esos fármacos se administran por vía oral o endovenosa? Con todo, antes será necesario confirmar si el fenómeno descrito en los roedores ocurre en los seres humanos. Como dice Ferreira a sus alumnos, sin curiosidad y una cierta dosis de audacia- no se construye ciencia.

El proyecto
Reacción inflamatoria: mediadores involucrados en la génesis del dolor, migración y activación de leucocitos y septicemia (nº 01/07838-2); Modalidad Proyecto Temático; Coordinador Sérgio Henrique Ferreira – USP-RP; Inversión R$ 2.535.897,80 (FAPESP)

Artículos científicos
FUNEZ, M.I., et al. Teleantagonism: a pharmacodynamic property of the primary nociceptive neuron. PNAS. v. 105, n. 49, p. 190.38-19.043, 9 de diciembre de 2008.

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