En los últimos años, psiquiatras y neurólogos se han preocupado por casos que presentaban características clínicas de la enfermedad de Alzheimer, aunque sin lesiones cerebrales ni acumulación de proteínas asociadas a esta enfermedad, responsables por más de la mitad de los casos diagnosticados de demencia. Un trabajo reciente proporcionó la posible explicación de la situación: entre el 15% y el 20% de los casos que parecen alzhéimer podrían ser una nueva forma de demencia llamada late, acrónimo de encefalopatía de la proteína predominante TDP-43 relacionada con la edad predominante en el sistema límbico (Limbic-predominant age-related TDP43 encephalopathy). La late fue propuesta en un artículo científico publicado el 30 de abril en la revista científica Brain por un grupo coordinado por Peter Nelson de la Universidad de Kentucky con 34 investigadores de otras universidades de Estados Unidos, Reino Unido, Suecia y Australia, con base en autopsias de personas mayores de 80 años.
La enfermedad de Alzheimer y la late inicialmente llegan a la misma región del cerebro, el llamado sistema límbico, pero hay diferencias. La primera causa pérdida gradual de memoria y se manifiesta a partir de los 65 años. La frecuencia de la segunda es mayor a partir de los 80 años. Las lesiones cerebrales típicas de la enfermedad de Alzheimer implican dos marcadores –el péptido beta-amiloide, que forma aglomerados (placas) entre las neuronas, o la proteína tau, que origina enmarañados dentro de las neuronas– identificados por tomografía de emisión de positrones (PET) y por análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR). La late se asocia a la acumulación de la proteína TDP-43, que ayuda al ARN en sus tareas en el núcleo celular. Cuando se produce en exceso, la TDP-43 migra al citoplasma y forma aglomerados que perjudican el funcionamiento de las neuronas. En 2006, esa proteína fue asociada a una forma de demencia vinculada con la degeneración de los lóbulos frontales y temporales y a otra enfermedad neurodegenerativa, la esclerosis lateral amiotrófica, caracterizada por la pérdida de neuronas motoras.
“Queda por ver si la acumulación de TDP-43 en el cerebro es sólo una correlación, un evento simultáneo o efectivamente la causa de la pérdida de memoria”, señala el bioquímico Sergio Teixeira Ferreira, docente de la Universidad Federal de Río de Janeiro (UFRJ). Según él, la misma duda podría valer para la enfermedad de Alzheimer, porque hay personas con muchas placas de beta-amiloideas y poca pérdida de memoria, pero también lo contrario.
La late amplía las diferencias entre las formas de demencia. Otras dos formas confundidas con la enfermedad de Alzheimer –la demencia por granos argirofílicos, identificada en 1987, y la taupatía primaria relacionada con la edad, en 2014– también se manifiestan después de los 80 años y causan atrofia del hipocampo, pero presentan solamente acumulación de tau. “Antes, cualquier situación de pérdida de memoria, aunque episódica, era vista como un signo de alzhéimer”, dice el neurólogo Márcio Luiz Figueiredo Balthazar, profesor de la Facultad de Ciencias Médicas de la Unicamp (FCM-Unicamp). Un diagnóstico más preciso sólo consigue hacerse después que fallece el paciente.
“Incluso con el descubrimiento de esta forma alternativa de demencia senil, la enfermedad de Alzheimer difícilmente dejará de ser la principal causa de demencia en los ancianos”, dice el psiquiatra Orestes Vicente Forlenza, del Instituto de Psiquiatría de la Facultad de Psiquiatría Medicina de la USP (IPq-FM-USP). “Sin embargo, será necesario revisar las estimaciones epidemiológicas. Las tasas de prevalencia de la enfermedad de Alzheimer están probablemente sobredimensionadas, ya que los casos clínicamente diagnosticados como Alzheimer son, en realidad, atribuidos a la late”. Todavía no hay marcadores para TDP-43 que permitan comprobar el diagnóstico en vida, pero, según Forlenza, “una demencia de inicio tardío con atrofia hipocampal y negativa para beta-amiloide y para tau puede, en realidad, corresponder a la late”.
La identificación de proteínas podría facilitar la búsqueda de tratamientos específicos para las diferentes formas de demencia, un creciente problema de salud pública. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), el número de personas con este tipo de trastorno psiquiátrico pasó de 20 millones en 1990 a casi 50 millones en la actualidad. En mayo, la OMS distribuyó un manual de 96 páginas con orientaciones para reducir el riesgo de pérdida de memoria y demencia, como la reducción del tabaquismo, la práctica de actividades físicas, el control de la diabetes y la hipertensión. En enero de este año, el grupo de la UFRJ publicó un estudio en la Nature Medicine mostrando que la práctica del ejercicio físico puede reducir efectivamente la pérdida de memoria y prevenir la formación de placas de beta-amiloide.
El litio, utilizado durante décadas para tratar el trastorno bipolar, surge como una posibilidad para detener la pérdida de memoria gradual que caracteriza las demencias, para las que no hay medicamentos. Reiterando estudios sobre modelos experimentales y otras pruebas en seres humanos, el equipo del IPq encontró que el litio a dosis más bajas que las empleadas contra el trastorno bipolar podría ayudar a prevenir la pérdida de memoria y la formación de aglomerados de beta-amiloide. En este estudio, 61 personas con deterioro cognitivo leve y edad promedio de 72,6 años tomaron carbonato de litio o placebo durante dos años y fueron acompañadas durante otros dos años, como se detalla en un artículo publicado en abril en la revista científica British Journal of Psychiatry. “El litio en dosis subterapéuticas ha sido bien tolerado, sin dañar los riñones ni la tiroides”, señala Forlenza. La perspectiva de utilizar litio contra la demencia depende ahora de pruebas en grupos más grandes, de la definición de las formas de uso más adecuadas y de las etapas de la enfermedad en las cuales podría funcionar mejor.
Artículos científicos
NELSON, P. T. et al. Limbic-predominant age-related TDP-43 encephalopathy (Late): Consensus working group report. Brain. Online. 30 abr. 2019.
FORLENZA, O. V. et al. Clinical and biological effects of long-term lithium treatment in older adults with amnestic mild cognitive impairment: Randomised clinical trial. British Journal of Psychiatry. Online. 5 abr. 2019.
LOURENÇO, M. V. et al. Exercise-linked FNDC5/irisin rescues synaptic plasticity and memory defects in Alzheimer’s models. Nature Medicine. v. 25, p. 165-75. 7 ene. 2019.
