ANDRÉS SANDOVAL E MARIANA ZANETTILas largas horas desperdiciadas en el tránsito de las grandes ciudades y la inseguridad generalizada que hace que las personas se tranquen en casas rodeadas de rejas o se escondan detrás de los vidrios oscuros de los coches generan más que una mera irritación y miedo pasajeros. Sumadas al exceso de trabajo común de los tiempos actuales, estas situaciones habituales en las metrópolis brasileñas llevan la tensión al límite de lo soportable, con efectos nocivos para la salud.
En los últimos años estudios conducidos en Europa, Estados Unidos y Brasil han demostrado que el estrés por períodos prolongados favorece el surgimiento de la diabetes, de enfermedades cardiovasculares, de ansiedad, depresión, impotencia, infertilidad e incluso algunas formas de cáncer. Y ahora una investigación llevada adelante por equipos de dos universidades paulistas -la Universidad de São Paulo (USP) y la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp)- revela otro posible efecto devastador del estrés. Esa reacción natural del organismo que facilita la adaptación a situaciones nuevas o amenazadoras también potencializa procesos inflamatorios que pueden culminar en la muerte de células nerviosas (neuronas) en dos regiones específicas del cerebro: el hipocampo, asociado a la formación de la memoria, y la corteza frontal, responsable del razonamiento complejo.
“El estrés, en sí, es un mecanismo natural de adaptación, no una enfermedad”, dice el neurofarmacólogo Cristoforo Scavone, del Instituto de Ciencias Biomédicas de la USP, coordinador del equipo paulista. “El problema surge cuando se pierde el control sobre el nivel de estrés.”
Los resultados de este trabajo, publicados en abril de este año en el Journal of Neuroscience, ponen por tierra una creencia antigua entre los neurólogos: de que el sistema nervioso era un conjunto de órganos privilegiados, no susceptibles a la inflamación. “Una membrana que recubre el sistema nervioso central, la llamada barrera hematoencefálica, impide la llegada de varias sustancias y agentes agresores a este órgano, razón por la cual se creía que el encéfalo estuviese libre de las inflamaciones”, dice Scavone. Desgraciadamente, no es precisamente así.
Scavone y la farmacóloga Carolina Demarchi Munhoz, que embarcó en el final de octubre para un segundo período de investigaciones en el laboratorio del neurocientífico Robert Sapolsky, en la Universidad de Stanford, Estados Unidos, constataron una doble función de la cortisona, hormona liberada en situaciones de estrés por glándulas situadas sobre los riñones. El susto provocado tanto por una amenaza real, como un perro que salta el portón de una casa ladrándole a quien pasa por la acera, cuanto por una imaginaria, al ejemplo del miedo de ser asaltado al parar el carro en el próximo semáforo con la luz roja, llevan a la producción de esa hormona del estrés.
Desde hace tiempo se sabía que en dosis relativamente bajas la cortisona es un potente compuesto capaz de contener la inflamación -la cadena de reacciones del sistema de defensa del organismo destinada a combatir microorganismos invasores, a semejanza de virus, hongos y bacterias. En el artículo del Journal of Neuroscience, Carolina y Scavone probaron también que la cortisona en cantidades elevadas y por largos períodos puede causar el efecto contrario, en especial en el cerebro. Es también lo que se observa cuando los médicos recetan el uso de compuestos derivados de la cortisona para controlar el sistema inmunológico que se vuelve contra el propio cuerpo y provoca las llamadas enfermedades autoinmunes, como la inflamación de las articulaciones (artritis) o casos graves de rojez y la descamación intensa de la piel (psoriasis).
“Este trabajo tiene una probable relevancia clínica por sugerir que el uso de versiones sintéticas de la hormona asociada al estrés, el cortisol, puede agravar la inflamación en el cerebro”, declaró Sapolsky a Pesquisa FAPESP. Sin embargo, esto no significa que las personas deban rebelarse contra los médicos e interrumpir el tratamiento, toda vez que, recuerda Carolina, “generalmente se evalúa la relación entre los costos y los beneficios de un medicamento antes de prescribirlo”. Pero, en la opinión de Scavone, es hora de prestar atención a esos efectos e iniciar una busca de alternativas que no produzcan esos efectos indeseables.
Scavone y Carolina observaron la acción nociva del cortisol sobre el cerebro en un extenso trabajo en el Laboratorio de Neurofarmacología Molecular de la USP en el cual sometieron a un grupo de ratones saludables a diferentes situaciones que provocan un estrés semejante al que las personas viven en su cotidiano.
Maratón en el laboratorio
A lo largo de dos semanas, seleccionaron roedores de manera aleatoria para dejar el confort de sus cajas y pasar por alguna actividad que los sacaba de la rutina, obligando al organismo a adaptarse a las nuevas condiciones. Un día, por ejemplo, Carolina los ponía en un tanque para nadar sin descanso durante quince minutos. Al otro, los ratones se quedaban una hora y media en un ambiente algunos grados más frío que lo habitual. También tuvieron que permanecer inmóviles durante una hora o quedarse medio día sin comida y agua. Los animales experimentaron también la incomodidad de una noche con las luces encendidas o de un período diurno en lo oscuro ?una inversión total de hábitos, toda vez que los ratones son animales nocturnos y salen a buscar comida a la noche y descansan durante el día.
Ese desarreglo todo, llamado por los biólogos como estrés imprevisible prolongado, no es muy diferente del que se experimenta en períodos conturbados en los cuales es necesario prescindir de algunas horas de sueño para atender un trabajo extra y hasta sustituir una dieta equilibrada por meriendas o saladitos con el objetivo de hacer que sobre un tiempito para pagar una cuenta que solo puede pagarse en el banco o finalmente realizar aquella visita al dentista pospuesta hace meses.
La primera consecuencia de tantos cambios se detectó en la sangre. Un día después de la batería de exámenes los niveles de corticosterona -el correspondiente en los ratones a la cortisona humana- seguían siendo elevados, en una concentración que variaba de 25 a 30 microgramos por decilitro de sangre. “Esos valores son de cinco a seis veces más altos que lo normal, semejantes a los que se observan en el organismo de personas bajo tratamiento para suprimir la actividad del sistema de defensa y evitar el rechazo a un transplante”, explica Carolina.
Los efectos del estrés, sin embargo, son aún más amplios e involucran una complicada red de interacciones entre el sistema nervioso central y el resto del cuerpo. Tan pronto como surge una situación amenazadora o que altere la rutina, el hipotálamo acciona la producción de la hormona adrenocorticotrofina (ACTH) en la glándula pituitaria, en la base del cerebro. En instantes el nivel de ACTH en sangre aumenta y activa las glándulas localizadas sobre los riñones (las suprarrenales), que inician la fabricación de cortisona.
En la sangre esta hormona bloquea las reacciones químicas características de la inflamación y reduce la actividad del sistema de defensa, razón por la que se imaginaba que funcionase principalmente como antiinflamatorio cuando se la utiliza por semanas o, como máximo, unos pocos meses -aunque su uso por más tiempo provoque una serie de efectos indeseables como el aumento de la presión sanguínea, la depresión, la diabetes y la insuficiencia cardíaca, además de facilitar el surgimiento de infecciones, ya que deja el sistema de defensa queda inerme ante las bacterias y hongos.
ANDRÉS SANDOVAL E MARIANA ZANETTIEn alianza con la farmacóloga Maria Christina Werneck Avellar, de la Unifesp, Scavone y Carolina constataron que esa hormona, por caminos aún no totalmente comprendidos, acciona en el interior de las neuronas una proteína llamada factor de transcripción kappa B, que es fabricada en procesos inflamatorios. Ese factor de transcripción, a su vez, activa por lo menos tres genes responsables de la producción de proteínas -la interleuquina 1-B, el factor de necrosis tumoral alfa y el óxido nítrico sintaxis inducida- asociados a la inflamación a la toxicidad celular. En concentraciones bajas esas moléculas generan un efecto benéfico y ayudan a combatir microorganismos invasores. En exceso, aunque, parecen destruir a las células que deberían proteger.
El propio Sapolsky, uno de los más respetados estudiosos de los efectos del estrés sobre el sistema nervioso central, se sorprendió con los resultados parciales de ese trabajo hace cerca de dos años durante la primera temporada de Carolina en su laboratorio en Stanford. El descubrimiento de la acción inflamatoria del estrés sobre el sistema nervioso central ayudaba a completar el rompecabezas que Sapolsky había comenzado a armar diez años antes. Aunque se haya dedicado por un largo período a analizar los efectos del estrés crónico generado por disputas sociales entre babuinos de Kenya, animales que viven en sociedad con relaciones de poder un tanto complejas, fue en ratones que Sapolsky demostró que el estrés prolongado intoxicaba a las neuronas por aumentar los niveles de glutamato en el hipotálamo.
Carolina comprobó el doble efecto de la cortisona al comparar el nivel de inflamación cerebral en ratones sometidos a estrés duradero con lo observado en roedores saludables. Después de inducir una inflamación generalizada en el organismo de los animales por medio de una inyección de partículas de bacteria en la sangre, ella analizó la acción de los tres genes inflamatorios en el sistema nervioso central. Los ratones libres del estrés presentaron una ligera inflamación en todo el encéfalo, como había observado tres años antes otro neurofarmacólogo del equipo de la USP, Isaías Glezer, actualmente en período de especialización en la Universidad Laval, en Canadá. Esta inflamación, no obstante, fue más intensa en el hipocampo y en la corteza frontal de los roedores crónicamente estresados. Los resultados preliminares de otro ensayo aún en marcha sugieren que de hecho es esta inflamación la responsable de la muerte de las neuronas en los animales debilitados por el estrés. “Es posible que el cerebro de una persona que vive bajo estrés sea más susceptible a esos daños”, comenta Carolina.
Aunque se hayan hecho con ratones, estos experimentos suministran una buena pista de lo que debe ocurrir también con los seres humanos, altamente propensos a sufrir una forma de estrés asociada al estilo de vida occidental: el estrés psicológico provocado por la anticipación. Diferente de una amenaza real a la vida, la anticipación es una especie de estrés imaginario. El simple pensar en una situación que puede ocurrir o no, como el miedo de sufrir un secuestro relámpago cada vez que se va a un cajero automático, ya es suficiente para accionar los mecanismos bioquímicos relacionados al estrés, que, se estima, alcanzan entre a entre el 10% y el 20% de la población de los países desarrollados.
Más ligereza
El precio de esa adaptación no es solamente el cuerpo que paga, toda vez que las enfermedades provocadas por el estrés consumen una parte del presupuesto del sistema público de salud. El año pasado las investigadoras Sophie Béjean y Hélène Sultan-Taïeb, de la Universidad de Burgundy, Francia, presentaron en el European Journal of Health Economics un ejemplo claro de este costo social del estrés: calcularon los gastos con el tratamiento de tres enfermedades (cardiovasculares, musculares y mentales) consecuencias, al menos en parte, del estrés asociado a las condiciones de trabajo. De los 24,5 millones de personas en edad productiva en el 2000 en Francia, de 300 mil a 400 mil tuvieron problemas de salud relacionados al estrés por causa del trabajo -y entre 2.300 y 3.600 murieron. Los gastos con tratamientos y pérdida de días de trabajo costaron de 1,2 mil millones a 2 mil millones de euros, valores que corresponden entre el 14% al 24% de lo que el sistema público de salud francés consume con enfermedades profesionales.
Mientras que no se descubra una cura para el estrés -si es que algún día la habrá, toda vez que no se trata propiamente de una enfermedad-, una salida es prevenirse, llevando la vida de forma más ligera y realizando actividades físicas, aconseja Sapolsky, un estresado, según confiesa. “Tenemos que ser más superficiales”, desafió el neurocientífico de Stanford en una entrevista publicada en abril por Folha de S. Paulo. “Con más superficiales quiero decir menos cerebrales. Conseguimos eso, paradójicamente, siendo más cerebrales. Me explicó. Si uno consigue razonar científica y constantemente, logrará discernir si lo que lo está estresando es una realidad, digamos, física o solamente psicosocial. Si fuera física, puede estresarse. Si fuera psicosocial, olvídelo.”
El Proyecto
Participación de las MAP quinasas, proteínas de shock térmico y de la vía de apoptosis en los efectos adversos de los glucocorticoides en el sistema nervioso central (04/11041-0); Modalidad: Línea Regular de Auxilio a la Investigación; Coordinador: Cristoforo Scavone – USP; Inversión: R$ 251.175,22 (FAPESP)
