ERNESTO RODRIGUES/AGÊNCIA ESTADO/AEInvestigaciones de conclusión reciente -y otras aún en curso – en Brasil y en el exterior, van permitiendo conocer en detalle algunos de los fenómenos químicos y biológicos característicos del envejecimiento, en especial del cerebro y de otros órganos del sistema nervioso central que controlan la forma como percibimos el mundo e interactuamos con él. Varios de estos trabajos, realizados con personas y animales sanos, contribuirán para que en los próximos años se logre definir con mayor precisión la frontera que separa a las alteraciones típicas del envejecimiento natural, de aquéllas que caracterizan el principio de enfermedades neurodegenerativas devastadoras tales como el mal de Alzheimer, que afecta a alrededor del 5% de las personas mayores de 60 años y se vuelve más y más común a medida que aumenta la edad. Según la opinión de algunos expertos, actualmente esa frontera se asemejaría más una ancha franja que a una línea.
“Establecer lo que es parte del envejecimiento saludable y estrechar esa frontera quizá permita identificar con más certeza a las personas propensas al desarrollo de estas afecciones y tomar medidas para intentar detener su progreso”, afirma el psiquiatra Geraldo Busatto, coordinador del Laboratorio de Neuroimagen Psiquiátrica de la Universidad de São Paulo (USP), quien investiga el proceso natural de envejecimiento del cerebro.
Por cierto, ese conocimiento se torna cada vez más fundamental a medida que la población humana envejece, al galope, en las diferentes regiones del planeta. La proporción de adultos mayores de 60 años crecerá constantemente a lo largo de este siglo –en modo más acelerado durante la primera mitad, según una proyección publicada en la revista Nature a comienzos de 2008– pasando del 10% de la población mundial en 2000 a un 22% en 2050 y un 32% en 2100. A comienzos del próximo siglo, Japón será prácticamente una nación de ancianos: la mitad de los japoneses contará con más de 60 años. En Brasil no sucederá nada diferente. El índice de personas mayores de 60 años se triplicará hacia 2050, pasando del actual 9% al 29%, según datos del Instituto Brasilero de Geografía y Estadística (IBGE). En simultáneo al aumento de la expectativa de vida, los gastos públicos y privados crecerán, ya que los ancianos consumen más recursos de salud que los más jóvenes. Las estimaciones presentadas años atrás por James Libitz en dos artículos en el New England Journal of Medicine otorgan una idea cabal de cuánto cuestan algunos años más de vida en Estados Unidos. Una persona que muere a los 65 años gasta en salud durante su último año de vida alrededor de 31.200 dólares. Quienes viven 25 años más y alcanzan los 90 desembolsan 235.400 dólares, en su mayor parte en atención médica y enfermería.
EDUARDO CESAREn ese mundo más canoso, que demandará una revisión de los sistemas de jubilación y trabajo, quienes desean ver a sus nietos y bisnietos crecer, ciertamente pretenden llegar al final de su vida en buen estado, tanto desde el punto de vista físico como mental. Aunque se está lejos de cualquier tipo de píldora antienvejecimiento, la ciencia puede ayudar a las personas a completar 80 años con buena salud, mente aguzada y mucho tiempo de vida por delante, y a deshacer el retrato poco atrayente de la vejez que Shakespeare, con la ironía habitual que poseen los ingleses, esbozó en la comedia As you like it, escrita hace 400 años, cuando pocos eran los que vivían mucho más allá de los 30 años. De acuerdo con el personaje de Jacques, la séptima y última fase de la vida sería una segunda infancia. Aunque desprovista de la vitalidad y la frescura de aquélla y signada por las pérdidas: de los dientes, la visión, el gusto, la memoria, en fin, de todo.
Hace ocho años, los equipos de Busatto y de dos especialistas en epidemiología de la USP, el psiquiatra Paulo Rossi Menezes y la psicóloga Marcia Scazufca, comenzaron un estudio en hospitales, unidades del servicio público de salud y clínicas privadas de una zona en la región oeste de la capital paulista habitada por alrededor de 1,3 millones de personas. Pretendían identificar a los adultos que se acercan a un servicio de salud mental por primera vez, con señales de psicosis, un trastorno que provoca distorsión en la percepción de la realidad, con el objeto de obtener imágenes de sus cerebros y verificar si presentaban alteraciones. Los investigadores también invitaron a un vecino sin problemas de salud física o mental a participar del estudio y servir como parámetro comparativo –en general, los vecinos del barrio comparten un ambiente físico similar y tienen niveles socioeconómicos y culturales similares. Mediante un equipo de resonancia magnética nuclear, el grupo de la USP obtuvo imágenes del cerebro de 89 personas sanas cuyas edades oscilaban entre los 18 y 50 años. También generó imágenes de 102 hombres y mujeres sanos en la franja etaria entre los 65 y 75 años, seleccionados entre 2.072 personas que integraron otro estudio, realizado en colaboración con el psiquiatra Homero Vallada.
“Esta muestra nos permite contar con una idea más aproximada de cómo ocurre el envejecimiento cerebral en la población brasileña, que posee un historial de vida muy diferente al de la población europea o norteamericana”, afirma Busatto, uno de los coordinadores de la investigación. Los primeros análisis de ese trabajo comienzan a surgir ahora bajo la forma de artículos científicos, uno publicado en marzo en la revista Neurobiology of Aging y otro que saldrá próximamente en el American Journal of Neuroradiology, así como también, presentaciones en dos congresos internacionales realizados a comienzos de julio en París.
¿Qué es lo que revelan? Bastante. Una cosa es que durante el envejecimiento natural, el cerebro sufre una considerable eliminación de células (neuronas) –hay quienes estiman en 50 mil el número de esas células muertas por día desde los 20 a los 75 años, totalizando una pérdida del 10% del total con el que nacemos–, más acentuada en la región que madura más tarde: la corteza, una capa de pocos milímetros de espesor que recubre externamente los dos hemisferios cerebrales. Tal como un director de orquesta, la corteza cerebral coordina el procesamiento y almacenaje de informaciones captadas por los órganos de los sentidos (visión, audición, gusto, tacto y olfato), aparte de los movimientos. Allí se concentran los cuerpos celulares (la región central, donde se encuentra el núcleo o centro de comando) de la mayor parte de nuestros 100 mil millones de neuronas. Debido a su coloración levemente grisácea, la corteza, junto a zonas menores y más profundas del cerebro que también albergan los cuerpos celulares de las neuronas, compone lo que se denomina como materia gris.
AGLIBERTO LIMA/AGÊNCIA ESTADO/AE
A partir de las imágenes del cerebro de los individuos con edades entre 18 y 50 años, Débora Terribilli y Maristela Schaufelberger calcularon el volumen de la materia gris y también el de la materia blanca, donde se concentran las prolongaciones (axones) de las neuronas, responsables de la conexión de las diferentes regiones del cerebro con otros órganos del sistema nervioso central. La investigadoras notaron que las personas más viejas presentaban efectivamente una reducción más acentuada de la materia gris, en especial en dos regiones del sistema nervioso central: la corteza prefrontal derecha y el hemisferio izquierdo del cerebelo –el volumen de otras regiones cerebrales varió muy poco. La corteza prefrontal, ubicada en la parte delantera del cerebro, por encima de los ojos, se asocia con la planificación de acciones, con los movimientos complejos y con el pensamiento abstracto. En el extremo opuesto de la cabeza, apenas por sobre la nuca, el cerebelo coordina la realización de los movimientos (particularmente los movimientos delicados, tales como enhebrar una aguja), aparte de cumplir una función importante en la adquisición de la memoria, en la atención, en el control de los impulsos y en la percepción de los datos del ambiente.
Busatto también esperaba verificar alguna reducción de la materia gris en algunas regiones, dado que, luego de completar su formación hacia el final de la infancia, el cerebro y otros órganos del sistema nervioso central comienzan a reducirse lenta y progresivamente, sin que ello represente daños relevantes u alguna enfermedad. Lo más curioso, no obstante, fue que esa pérdida de materia gris no ocurrió de manera continua ni afectó en forma homogénea a la corteza prefrontal y al cerebelo.
Ese hallazgo parece explicarse por dos fenómenos. Uno de ellos es la madurez tardía de la corteza, que provoca la eliminación de las conexiones (sinapsis) entre las neuronas no utilizadas, denominada por los especialistas como poda sináptica. Tal como los cables de una central telefónica que fueran retirados, la poda sináptica interrumpe la comunicación entre esas células. Pero puede estar acompañada por la creación de nuevas conexiones e incluso por la formación de nuevas neuronas (neurogénesis), lo que puede hacer que el volumen de la materia gris varíe. La segunda transformación, generalmente observada hasta la tercera o cuarta década de vida, es la continuidad del crecimiento de una capa protectora de mielina recubriendo el axón, que acelera la transmisión de los impulsos nerviosos, y afecta el cálculo del volumen relativo de la materia gris. “Sólo una parte de la pérdida que observamos se debe a la muerte de las neuronas”, explica Busatto.
Desde el final de la adolescencia y hasta la madurez, la reducción de materia gris fue más veloz e intensa entre los hombres que entre las mujeres. Este resultado, detallado por el grupo de la USP en el artículo de la revista Neurobiology of Aging, coincide con el de un estudio realizado en Japón y que saldrá publicado en los próximos meses por la misma revista. En el Instituto de Desarrollo, Envejecimiento y Cáncer de la Universidad Tohoku, el equipo de Yasuyuki Taki evaluó durante seis años a 381 habitantes de la ciudad de Sendai con edades entre 28 y 87 años. Las imágenes recopiladas al principio y al final de la investigación revelaron el declive más pronunciado de la materia gris en la población masculina. Aunque en los hombres el volumen de ese tejido es alrededor de un 10% mayor que en las mujeres –en promedio, 673 mililitros frente a 606 mililitros–, ellos pierden materia gris más rápido entre la tercera y la octava década de vida. Hacia el final del experimento, el volumen promedio masculino era de 640 mililitros, y el femenino, 589 mililitros.
Alexandre Schneider/Folha ImagemNuevamente, dos razones parecen justificar ese declive más pronunciado en los hombres. En primer lugar, ellos son más propensos a desarrollar problemas cardiovasculares, que reducen el flujo sanguíneo cerebral y aumentan la muerte de las neuronas. Aparte, más o menos a los 50 años, las mujeres se encuentran naturalmente más protegidas. Mediante mecanismos que todavía no son muy claros, las hormonas femeninas, entre ellas el estrógeno, parecen reducir la muerte de las células cerebrales.
A medida que el tiempo avanza y el vigor físico disminuye, ocurre un cambio importante en el patrón de pérdida de materia gris cerebral. La disminución en el número de neuronas –anteriormente restringida a algunas regiones de la corteza, una zona del sistema nervioso muy joven desde el punto de vista evolutivo, que comenzó a desarrollarse hace 60 millones de años cuando surgieron los primates– comienza a afectar también, de manera acelerada, a un sector más interno y primitivo del cerebro: el sistema límbico, que alberga una estructura en forma de caballito de mar denominada por eso hipocampo, asociada con el aprendizaje, la memorización de sucesos recientes y la fijación de recuerdos antiguos.
A partir de los 70 años, los varones presentan una pérdida de neuronas más acentuada en el hipocampo que en otras zonas del cerebro, según constató Pedro Curiati al analizar las imágenes del sistema nervioso central de 102 ancianos sanos. En las mujeres se observó un declive acelerado de la materia gris en todo el cerebro a partir de la misma edad. “Analizados en conjunto, esos datos ayudan en la comprensión de algunas de las alteraciones clínicas que sufren los ancianos sanos, tales como la dificultad mayor para aprender tareas nuevas o fijar nuevos recuerdos”, afirma la psiquiatra Tânia Ferraz Alves, una de las autoras de la investigación.
Hasta tiene cierto sentido que la pérdida más acelerada de neuronas en el envejecimiento normal comience por la corteza frontal y se prolongue durante más tiempo en esa región. “La corteza está formada por miles de millones de células, lo que garantiza una reserva fisiológica, ya que muchas de ellas presentan una función redundante, mientras que el hipocampo, sólo contiene algunas centenas de miles de neuronas”, comenta el neurólogo Fernando Cendes, de la Universidad Estadual de Campinas (Unicamp), uno de los coordinadores de la Cooperativa Interinstitucional de Apoyo a la Investigación sobre el Cerebro (CInAPCe), financiada por la FAPESP.
Mediante un test de memorización de palabras y análisis de imágenes, Cendes y los neurólogos Benito Damasceno y Marcio Balthazar evaluaron la memoria y la integridad del cerebro de 47 personas mayores de 50 años (16 sanas, 15 con compromisos cognitivos leves y 17 con Alzheimer en su fase inicial). Tanto los individuos con compromiso cognitivo leve como aquéllos afectados por Alzheimer presentaron reducción de la materia gris en dos áreas del sistema límbico –el hipocampo y los núcleos talámicos–, en comparación con las personas sanas. Según Balthazar, la principal diferencia residía en la cantidad de neuronas perdidas, más elevada en los que padecían Alzheimer. Otra marcada distinción: las personas con Alzheimer también presentan algún nivel de pérdida de materia blanca, según datos publicados en 2009 en el European Journal of Neurology.
Tan importante como localizar y medir la pérdida de materia gris es conocer qué es lo que la provoca. Recientemente, dos grupos paulistas hallaron algunas pistas de alteraciones bioquímicas que se tornan comunes con el envejecimiento y desencadenan la muerte celular –lo que puede explicar, al menos en parte, la pérdida de neuronas observada en los ancianos.
Años atrás, Elisa Kawamoto y Cristoforo Scavone, del laboratorio de Neurofarmacología Molecular de la USP, se contactaron con Tania Marcourakis y Ricardo Nitrini, estudioso del mal de Alzheimer, para proponerles una cooperación: pretendían estudiar a las personas con la enfermedad buscando alguna característica especial que pudiese utilizarse como marcador biológico de la afección, que hasta ahora solo puede confirmarse luego de la muerte mediante la autopsia. Los trabajos publicados en la época sugerían que el Alzheimer, que conlleva la pérdida progresiva de la memoria y la capacidad para realizar funciones esenciales de la vida tales como alimentarse, afectaría a todo el organismo, y no sólo al sistema nervioso central.
Al analizar la actividad de las proteínas en dos tipos de células de la sangre (hematíes y plaquetas), Elisa y Scavone descubrieron una alteración importante. Quienes sufrían Alzheimer producían óxido nítrico en niveles muy superiores a lo normal. Extremadamente versátil, el óxido nítrico es un compuesto esencial para la vida que funciona como neurotransmisor en el sistema nervioso central. En exceso, sin embargo, mata a las células –el óxido nítrico genera moléculas denominadas radicales libres, que dañan las proteínas celulares. Restaba verificar si la producción exagerada de ese compuesto era exclusiva del Alzheimer o una característica propia del envejecimiento.
De nuevo en el laboratorio, Scavone y Elisa realizaron test con ratones de distintas edades, variando entre 6 y 24 meses, lo cual, en una comparación grosera, correspondería en humanos a una franja etaria que va desde el final de la adolescencia hasta los 85 años. Entonces, encontraron producción aumentada de óxido nítrico tanto en las células sanguíneas como en las neuronas de la corteza prefrontal de los animales viejos. Ésa era una señal de que el desequilibrio bioquímico surgiría con el envejecimiento.
Y había más. Ya se sabía que las neuronas de la corteza cerebral eran mucho más susceptibles a los daños que surgen con el Alzheimer que las neuronas del cerebelo. Pero no se conocía cuál era el factor que confería esa resistencia. Elisa descubrió que las células del cerebelo producen niveles más altos de una proteína que ayuda en la preservación y estimula la proliferación de las neuronas: el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). Los índices de BDNF también eran más elevados en la corteza de los ratones jóvenes que en los viejos. “Con la disminución de la producción de ese compuesto protector y el aumento de la generación de radicales libres, la célula no resiste”, dice Elisa, quien actualmente investiga en el Instituto Nacional del Envejecimiento en Estados Unidos la capacidad de compuestos naturales tales como la curcumina para combatir los radicales libres.
Estudiando la causa de muerte de las neuronas en ratones viejos, las farmacólogas Soraya Smaili y Guiomar Lopes, de la Universidad Federal de São Paulo, notaron que el aumento de los niveles de los radicales libres en el interior del cerebro daña la membrana de uno de los orgánulos más importantes de la célula, la mitocondria, que transforma el azúcar (glucosa) disponible en la sangre en energía. Con su membrana alterada, la mitocondria libera proteínas que desencadenan la muerte celular. “El envejecimiento parece producir una serie de alteraciones que, aisladamente, no causan disfunción celular, pero, en conjunto, matan a las células”, revela Soraya.
En tanto no surja –si es que surge– un tratamiento para minimizar los efectos del envejecimiento sobre el cerebro, quienes pretendan llegar en buen estado al final de la vida disponen de algunas alternativas al alcance de todos. Una es la práctica de ejercicios físicos. Los estudios con animales ya demostraron que mantener el cuerpo en movimiento mejora el flujo sanguíneo y la oxigenación del cerebro, estimulando la producción de neuronas. En test con ancianos, Arthur Kramer, de la Universidad de Illinois, constató que las actividades aeróbicas, tales como las caminatas, mejoran el funcionamiento de la corteza, el desempeño en tareas cognitivas y promueven el crecimiento del hipocampo. “Aquéllos que no hacen ejercicio siempre pueden comenzar”, dice Andréa Deslandes, de la Universidad Federal de Rio de Janeiro, autora de una análisis sobre los mecanismos mediante los cuales el ejercicio puede retardar el envejecimiento.
Quienes no se levantan de la silla siquiera para buscar el control del televisor tienen otro recurso: mantenerse intelectualmente activos. Investigando el cerebro de personas que murieron con más de 80 años y aparentaban ser sanas desde el punto de vista neurológico, Ricardo Nitrini, de la USP, descubrió que uno de cada cuatro ancianos presentaba las lesiones típicas del Alzheimer. “Lo que explica por qué esas personas se encontraban en buen estado reside en el alto grado de escolaridad y el nivel intelectual elevado”, afirma. Actividades que requieren esfuerzo mental, tales como planificar el camino más rápido al mercado, resolver crucigramas o leer, ayudan. En opinión del neurocientífico Iván Izquierdo, especialista de la memoria, la lectura es la mejor manera para mantener las sinapsis activas. “Cuando alguien lee utiliza varios tipos de memoria”, dijo Izquierdo hace unos años en una entrevista. “Quien no puede o no sabe leer debe pedirle a alguien que le lea. Así utiliza la memoria auditiva”.
Artículos científicos
Terribilli, D. et al. Age-related gray matter volume changes in the brain during non-elderly adulthood. Neurobiology of Aging. En prensa.
Taki, Y. et al. A longitudinal study of gray matter volume decline with age and modifying factors. Neurobiology of Aging. En prensa.
