desde São Carlos y Ribeirão Preto, interior de São Paulo
Ilustración: Mariana CoanEran poco más de las 9, cuando la neurocirujana Luiza da Silva Lopes se acomodó en un banco de madera y comenzó con la primera de las tres operaciones que haría durante la mañana de aquel viernes, el 16 de mayo, en una pequeña sala del Laboratorio de Neurocirugía Pediátrica de la Universidad de São Paulo (USP) en Ribeirão Preto. Con el bisturí en su mano derecha, realizó una incisión firme, de poco más de un centímetro, en la parte posterior de la cabeza de la rata anestesiada y separó la piel, los músculos y una membrana fibrosa que recubre los huesos del cráneo. En menos de cinco minutos, el área estaba lista para que el biólogo Danilo Cardim instalase un pequeño sensor en la superficie del cráneo del roedor. Durante los 20 minutos siguientes, Cardim registró las oscilaciones de la presión en el interior del cráneo del animal, valiéndose de un aparato portátil, actualmente en fase de perfeccionamiento, desarrollado por el grupo del cual forma parte en la Universidad de São Paulo en São Carlos. Ahora hay cinco ejemplares del prototipo en funcionamiento, y algunos están siendo utilizados en pruebas experimentales en seres humanos.
Esa misma mañana, un poco más tarde, Lopes repitió el procedimiento quirúrgico en otras dos ratas, en este caso preñadas, para que Cardim efectuara nuevas mediciones. Aquellos datos y otros recopilados en las semanas previas serían luego enviados al físico-médico Brenno Cabella para que los analizase empleando una serie de herramientas matemáticas sofisticadas. El objetivo del grupo consiste en verificar si la presión a la que el cerebro se encuentra sometido en el interior del cráneo sufre alteraciones durante el período de gestación.
En el caso de que la sospecha se confirme y la presión presente variaciones anormales, el trío, que forma parte de un equipo de casi 40 personas coordinado por un investigador infatigable, el físico Sérgio Mascarenhas, de 86 años, habrá logrado otro indicio de que se está en el camino correcto para intentar identificar precozmente ‒y acaso tratar en forma más adecuada‒ el problema de salud con mayor mortalidad para las mujeres embarazadas: la preeclampsia. Esa dolencia, caracterizada por el aumento de la presión arterial luego de la 22ª semana de gestación, afecta aproximadamente al 10% entre 3 millones de brasileñas que quedan embarazadas cada año, y amenaza tanto la vida de la mujer como la del feto. En las gestantes puede desencadenar crisis convulsivas e incluso llevar al coma, mientras que el feto corre el riesgo de quedarse sin nutrientes y oxígeno debido al desprendimiento de la placenta o de nacer en forma prematura. “Se trata de una enfermedad con un gran peso para la sociedad: es la que mata a un mayor número de gestantes y de niños durante el período perinatal”, afirma el obstetra Geraldo Duarte, jefe del Servicio de Alto Riesgo del Departamento de Ginecología y Obstetricia de la Facultad de Medicina de la USP en Ribeirão Preto y colaborador de Mascarenhas en ese proyecto. “La ciencia aún está en deuda en esa área, porque es poco lo que sabemos al respecto de esa enfermedad”.
Infografía: Ana Paula Campos / Ilustración: Mariana CoanMientras aguardan el resultado de los experimentos con los roedores, Duarte y el obstetra Ricardo Cavalli planean la utilización de la segunda y más reciente versión del sensor de presión intracraneal para iniciar el monitoreo de las gestantes atendidas en el Hospital de Clínicas de la USP en Ribeirão Preto. La nueva versión de dicho sensor, totalmente no invasiva, ha venido siendo desarrollada y perfeccionada por el equipo de Mascarenhas en la USP de São Carlos a lo largo de los últimos cuatro años, con financiación de la FAPESP y del Ministerio de Salud. A diferencia del sensor que se utilizó en el test con ratas, esta nueva versión fue proyectada para su empleo en seres humanos sin necesidad de intervención quirúrgica y, en abril de este año, se la testeó en un pequeño grupo de pacientes de la unidad de cuidados neurocríticos del Hospital de São João, ligado a la Universidad de Porto, en Portugal.
La nueva versión del sensor, fabricada con material plástico rígido, es algo mayor que una caja de fósforos, y se posiciona sobre la piel y el cabello del paciente despierto. Durante el monitoreo queda sujeta mediante una vincha elástica similar a la que usan los tenistas, que provoca tan sólo una leve presión sobre el cráneo, como la que experimenta quien usa un sombrero un poco apretado. Esta nueva versión del sensor funciona con base en un principio bastante sencillo. Un perno que se apoya sobre la piel oscila con los movimientos microscópicos de los huesos de la cabeza, como resultado de las variaciones en la presión intracraneal determinada en gran medida por la llegada de un mayor volumen de sangre al cerebro y al resto de los órganos del encéfalo con cada latido del corazón. El desplazamiento del perno mueve una palanca a la que se encuentran sujetos sensores de deformación (extensómetros), que transforman el sutil movimiento en señales eléctricas, que se transmiten hacia un dispositivo que las amplifica y las muestra en forma de gráfico en un monitor (vea las infografías al lado y en la página siguiente). El sensor actual representa un avance importante en relación con el modelo anterior, aunque el principio de funcionamiento es el mismo: ambos miden las oscilaciones del volumen craneano.
Eduardo CesarEl primer sensor, que se utilizó en los experimentos con animales (ratas, conejos y ovejas) y también en test iniciales con pacientes internados en unidades de terapia intensiva, requiere una incisión en el cuero cabelludo y su instalación en la superficie del cráneo. Mascarenhas comenzó a proyectarlo en 2007 y fue desarrollado por el farmacéutico Gustavo Frigieri Vilela, en aquel entonces alumno de doctorado de Mascarenhas en São Carlos. Ambos buscaban una forma menos agresiva e invasiva de monitorear la presión intracraneal, uno de los parámetros más importantes que analizan los médicos en pacientes que sufren traumatismos en la cabeza y otros problemas en el sistema nervioso central. Los valores de la presión intracraneal permiten saber si el cerebro y otros órganos del encéfalo están recibiendo la cantidad adecuada de nutrientes y oxígeno, y si las toxinas están eliminándose al ritmo que deberían. También permiten tener una idea de cómo reacciona el sistema nervioso central ante condiciones anómalas, tales como lesiones provocadas por traumatismos de cráneo, que causan edema; alteraciones en el flujo sanguíneo que aparecen en los accidentes cerebro vasculares (ACV) por isquemia o hemorragia; desarrollo de tumores y desórdenes en la circulación del líquido cefalorraquídeo (LCR), que baña el encéfalo y la médula espinal.
El método más adoptado para el monitoreo de la presión intracraneal se considera un tanto invasivo. Exige la apertura de un orificio en el cráneo por medio del cual el neurocirujano inserta un sensor. El más superficial se coloca cerca de una de las membranas que envuelven y protegen el cerebro. En tanto, el más profundo llega a penetrar unos ocho centímetros, causando pequeñas lesiones en el tejido cerebral y elevando el riesgo de sangrado e infecciones. “Por término medio, las infecciones y sangrados ocurren en un 3% de los casos, que es un riesgo aceptable desde el punto de vista quirúrgico; pero empeora el pronóstico para un paciente grave”, dice el neurocirujano Fernando Gomes Pinto, del Hospital de Clínicas de la USP en São Paulo. “Si se logra medir la presión intracraneal en forma no invasiva, ello podría traer aparejados grandes beneficios”.
En 2006, Mascarenhas comenzó a buscar un modo menos invasivo de monitorear la presión intracraneal, según relata, “por inconformismo”. Poco tiempo antes le habían practicado una delicada cirugía para implantarle una válvula en una de las cámaras del cerebro y drenarle el exceso de LCR. El diagnóstico inicial fue mal de Parkinson ‒el físico comenzó a presentar dificultades para caminar y fallos de la memoria‒, pero el problema de Mascarenhas era otro: hidrocefalia de presión normal, un problema común en ancianos, cuya causa es la acumulación de líquido cefalorraquídeo en las cámaras del cerebro. Un adulto sano produce medio litro ‒alrededor de dos vasos‒ de LCR por día. El LCR es un fluido transparente que baña todo el sistema nervioso central y lo protege, amortiguando los impactos y removiendo los metabolitos. Con la edad, el sistema de reabsorción del LCR puede dejar de funcionar en forma adecuada y el fluido se acumula, presionando al cerebro. Se trata de un fenómeno similar al que se observa en la hidrocefalia infantil, que afecta a uno de cada mil niños y provoca una deformación del cráneo, porque los huesos que lo componen aún no están consolidados.
Eduardo CesarDel presente al pasado: tres generaciones de monitores de la presión intracranealEduardo Cesar
“En Brasil, actualmente hay alrededor de 300 mil válvulas como la que uso implantadas”, comenta Mascarenhas. “El problema radica en que en el 30% de los casos se tapan y deben reemplazarse [mediante una cirugía]”. Lo que más lo inquietaba era el hecho de que una de las formas de evaluar el funcionamiento de la válvula exigía instalar, de tanto en tanto, un sensor de presión intracraneal. “No me conformaba que, en pleno siglo XXI, todavía fuese necesario practicar un agujero en la cabeza para medir la presión intracraneal”, recuerda.
Entonces él resolvió buscar una alternativa. Al consultarles a colegas de ingeniería, descubrió que hacía tiempo, la ingeniería civil se valía de un pequeño dispositivo eléctrico denominado extensómetro para evaluar sutiles deformaciones en estructuras tales como las vigas de hormigón o de acero de un puente, o las columnas de un edificio. En un test inicial, Mascarenhas adosó un extensómetro sobre la superficie de un cráneo humano prestado por la Facultad de Medicina de la Universidad Federal de São Carlos (UFSCar) e infló en su interior un globo de cumpleaños. Le acopló al globo un aparato para medir la presión arterial (manómetro) y comparó los valores registrados en el manómetro con los del extensómetro (lea en Pesquisa FAPESP, edición nº 159). Si bien cada dispositivo utiliza unidades de medida diferentes ‒el manómetro marca en milímetros de mercurio y el extensómetro, en voltios‒, los valores presentaron un comportamiento similar: crecían linealmente a medida que aumentaba la presión y disminuían igualmente cuando la presión bajaba. Eso era señal de que ambos dispositivos medían el mismo fenómeno. Pero era necesario convencer a los médicos, una labor nada sencilla.
Hace poco más de dos siglos que en las escuelas médicas se enseña que, una vez consolidadas las articulaciones de los huesos de la cabeza, el cráneo se torna rígido y no experimenta expansión. El primero que propuso esa idea fue el anatomista escocés Alexander Monro, en 1783. Mientras estudiaban animales, pacientes y cadáveres humanos, junto con su alumno y colaborador, el también escocés George Kellie de Leith, postularon, entre otras cosas, que la caja ósea que alberga el encéfalo, sangre y LCR era inexpansible en los adultos. Dentro de ese conjunto de ideas que se tornó conocido como doctrina Monro-Kellie, también se afirmó que, al no sufrir deformación, cualquier cambio en el volumen de uno de los componentes (sangre, LCR o tejido encefálico) conduciría a una alteración del volumen de uno de los otros, de modo tal que el volumen total permaneciese constante.
Infografía: Ana Paula Campos / Ilustración: Mariana CoanMascarenhas y sus colaboradores repitieron los experimentos con el globo y el cráneo humano y demostraron que la doctrina Monro-Kellie necesitaba ser revisada. El sensor montado con el extensómetro no sólo detectó una sutil dilatación del cráneo (en un rango de micrones), proporcional al aumento de la presión interna, sino que también registró su contracción, también lineal. “Revelamos que el material no poseía memoria de la deformación, lo cual impediría el uso del extensómetro en el sensor para monitorear la presión intracraneal”, relató Mascarenhas durante una larga charla en la mañana del 15 de mayo, en la sede del Instituto de Estudios Avanzados (IEA), que fundó y dirige en la USP de São Carlos.
Se necesitaron casi cuatro años de intentos hasta que una revista científica aceptó publicar los resultados. “Varios editores decían que el trabajo era muy bueno, pero desafiaba un antiguo y muy sólido paradigma de la medicina”, comentó Gustavo Vilela, coautor del artículo publicado en 2012 en la revista Acta Neurochirurgica, durante la entrevista en la sede del IEA.
Al tiempo que trabajaban para perfeccionar el sensor, Mascarenhas y Vilela se dedicaban a desarrollar un monitor portátil, que también podría utilizarse fuera de los quirófanos y UTIs. La versión actual del monitor ‒la tercera que se produjo‒ viene con todos los componentes electrónicos incluidos. Su peso es menor a dos kilogramos y se asemeja a una maleta de aproximadamente 30 centímetros de ancho por 30 de altura y 15 de profundidad. Su batería soporta cinco horas de funcionamiento y su tarjeta de memoria, que puede reemplazarse, puede almacenar la información de días de monitoreo. En principio, podrían utilizarlo los médicos y paramédicos en una ambulancia para evaluar la presión intracraneal de un herido en un accidente de tránsito antes de llegar al hospital.
Más allá de todo el hardware, la nueva versión del monitor alberga un programa que convierte las señales eléctricas generadas por la pulsación del cráneo en dos gráficos: el que se presenta en un recuadro mayor muestra la evolución de la presión durante un lapso de tiempo que varía entre cinco y veinte minutos, mientras que el segundo, que se muestra en una ventana menor, permite observar el formato (la morfología) de la curva en un intervalo de tiempo de pocos segundos. Ese gráfico es importante porque informa al médico cómo está respondiendo el cerebro a los daños. Los investigadores estiman que todo el dispositivo (sensor y monitor), con impuestos incluidos, saldrá al mercado con un costo de unos 3.500 reales, casi 15 veces más barato que los aparatos utilizados en las formas invasivas de monitoreo de la presión intracraneal.
“La versión anterior necesitaba conectarse a una notebook y no pasaría los test de emisión de radiación del Instituto Nacional de Metrología (Inmetro)”, comenta Vilela. La última versión del monitor, que ya cuenta con cinco unidades producidas, está en condiciones de enviarse para los análisis de calidad y seguridad en el Inmetro. Los investigadores deberán aguardar la aprobación del instituto para luego remitirlo para su análisis en la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (Anvisa), necesario para que el aparato sea liberado para su comercialización y utilización en la práctica clínica. Con todo, incluso antes de sortear esos test, el dispositivo ya puede utilizarse como producto para la investigación.
“Nuestra intención es ingresar en el mercado universitario para colaborar con la formación de una masa crítica sobre el producto”, dice Vilela, uno de los socios de Mascarenhas en Braincare, una empresa creada en enero de este año que sería el fabricante legal del aparato, mientras que su producción quedaría a cargo de una empresa tercerizada, Cluster Tech, también de São Carlos. “Queremos ofrecerle el aparato a las personas interesadas en trabajar y dejarlas que descubran lo suyo, porque no contamos con tiempo ni dinero como para realizar todos los test”, afirma Mascarenhas. “Braincare no se plantea la fabricación, es una empresa que quiere desarrollar ideas”, añade Vilela.
El desarrollo de una tecnología totalmente nacional en el área de la salud es un proceso lento. La cumplimentación de todos los procedimientos de análisis de seguridad y costo-efectividad puede tardar entre 10 y 15 años. Y también es algo un tanto raro en Brasil. “En general, el desarrollo es incremental; siempre fuimos compradores de tecnología, por eso el déficit en la balanza comercial en ese área llega a unos 10 mil millones de reales”, comenta Paulo Henrique Antonino, coordinador general de equipamientos y materiales de uso en la salud de la Secretaría de Ciencia, Tecnología e Insumos Estratégicos del Ministerio de Salud. “Si se confirma todo lo que el grupo de São Carlos está revelando hasta ahora, será una revolución”, dice. “Debido a su practicidad, esperamos contar con un producto para su utilización en los pacientes en red de urgencia y emergencia”. Antonino considera que, si esa tecnología supera todas las etapas de evaluación y se incorpora a la práctica médica, puede llegar al mercado global.
Los avances con miras a transformar al prototipo en producto se deben, en buena medida, a la interacción de los investigadores de Braincare con los de Sapra Landauer, una empresa de implementos para protección radiológica fundada por Mascarenhas en 1979 y dirigida por sus dos hijos, los físicos Paulo e Yvone. “El aporte de Sapra consiste en ayudarlos a mantener los pies en la tierra”, dijo Yvone durante una conversación en mayo en la sede de Sapra, un edificio de dos plantas situado a 10 minutos del campus de la USP en São Carlos. “En la universidad, siempre se tiende a intentar mejorar sin tener en cuenta el mercado”, explica. La física opina que para lograr perfeccionar un producto es necesario tener algún retorno, incluso económico, con lo que ya se hizo. “Luego el mercado da su veredicto”, dice. “En el caso de ese dispositivo, se trata de un mercado que aún no existe y necesitamos saber qué requerirá”.
La posibilidad de monitorear la presión intracraneal en forma no invasiva es algo que se busca desde hace tiempo. “Es el sueño de todo neurocirujano o neurólogo”, afirma el neurocientífico Esper Cavalheiro, de la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp), quien sigue de cerca los resultados del grupo de São Carlos. Hay diversas situaciones en las que el aumento crónico de la presión intracraneal puede conducir a una pérdida neuronal, recuerda el investigador, experto en epilepsia. “Las formas directas de medir la presión intracraneal son invasivas, y las indirectas, como son los exámenes por imágenes, tan sólo son indicativas y no ofrecen una comprobación de que tal aumento, de hecho, ocurra”, explica. “Sería de gran ayuda para quien trabaja con pacientes refractarios al tratamiento para la epilepsia, que presentan un aumento de la presión intracraneal, en especial, para aquéllos cuya enfermedad base es la neurocisticercosis”.
Otro grupo que podría beneficiarse con una forma no invasiva de monitoreo es el de los niños con hidrocefalia, la acumulación de LCR en las cámaras (ventrículos) cerebrales, que en los bebés causa, entre otras consecuencias, la deformación del cráneo. “Hay varios casos donde se duda si la válvula implantada para reducir la presión en la hidrocefalia está funcionando correctamente”, afirma el neurocirujano pediátrico Sergio Cavalheiro, también de la Unifesp. Antes de que el dispositivo del grupo de São Carlos sea habilitado para su uso clínico, recuerda el neurocirujano,es necesario demostrar que los efectos medidos están causados por la propia dilatación del cráneo, y no por la distensión de la piel. “Si la medición sobre la piel permite un monitoreo fiel de la presión intracraneal, será algo fantástico”, afirma.
El médico uruguayo Félix Rígoli, coordinador del área de tecnología e innovación en salud de la Organización Panamericana de la Salud (Opas) en Brasil, quien también avala la ejecución del proyecto, ve en esa nueva tecnología una oportunidad de abrir una ventana hacia lo desconocido. “De ser posible medir la presión intracraneal de modo no invasivo, podremos realizar un monitoreo continuo e intentar descubrir lo que ocurre en afecciones tales como el Alzheimer o hasta las migrañas”, dice. En esos casos, se plantean cuestionamientos éticos ante la necesidad de realizar un procedimiento quirúrgico para medir la presión intracraneal. Según Rígoli, el monitoreo en forma no invasiva también permitiría conocer los niveles normales de presión intracraneal en los individuos sanos, algo que aún se desconoce. “Podría suceder lo mismo que ocurrió con la presión arterial hace dos siglos, cuando se logró medir la presión fuera del cuerpo, suscitándose toda una serie de posibles aplicaciones, incluso en la prevención de enfermedades”.
Con los cinco ejemplares de la nueva versión del aparato funcionando, los investigadores de São Carlos y Ribeirão Preto trabajan ahora recolectando datos con pacientes e intentan demostrar que el monitoreo no invasivo y la técnica invasiva miden el mismo fenómeno. En abril de este año, Gustavo Vilela y el ingeniero Rodrigo Andrade pasaron un mes en la ciudad de Porto, en Portugal, donde utilizaron el nuevo dispositivo para monitorear la presión intracraneal en ocho pacientes y comparar sus mediciones con los datos obtenidos mediante la técnica invasiva. Las 850 horas de registro están ahora siendo analizadas por Brenno Cabella, en Ribeirão Preto. Los resultados preliminares, presentados en un congreso internacional que se realizó en Singapur, en noviembre de 2013, sugieren que ambas estrategias miden lo mismo. “En algunos casos, la correlación fue altísima”, refiere Cabella. Pero aún se necesitan muchos más casos, tal vez algunos cientos, para poder avalar la reproductibilidad de las mediciones.
“En esta etapa, la investigación se encuentra en la transición entre el refinamiento técnico y la investigación animal para la fase clínica de experimentación con pacientes”, comenta Celeste Dias, coordinadora de la unidad de cuidados neurocríticos del Hospital de São João, en la ciudad de Porto. “Aquí comienza mi mayor contribución: colaborar en la investigación clínica”, dice la médica intensivista. Ella tuvo conocimiento del trabajo de los científicos de São Carlos en 2010, durante un congreso internacional, y los contactó con el equipo de Marek Czosnyka, de la Universidad de Cambridge, en Inglaterra, un eminente experto en análisis de la presión intracraneal con quien Celeste Dias ya colaboraba. En octubre, Danilo Cardim viajará a Cambridge, donde realizará el doctorado con el grupo de Czosnyka. El biólogo brasileño, que en su maestría analizó la variación de la presión intracraneal en ratas epilépticas, llevará consigo dos ejemplares del dispositivo no invasivo para realizar el monitoreo de la presión intracraneal en pacientes que sufrieron accidente cerebrovascular o traumatismos y compararlos con los registros de la técnica invasiva.
Más allá del traumatismo, el accidente cerebrovascular y la hidrocefalia, problemas que es sabido que requieren la determinación de la presión intracraneal, los investigadores pretenden extender la verificación de ese parámetro hacia otros problemas de salud de los cuales nada se sabe sobre el comportamiento de la presión intracraneal, como en el caso de la preeclampsia.
En São Carlos y Ribeirão Preto, la expectativa de Cavalli, Duarte y el equipo de Mascarenhas radica en que el monitoreo no invasivo detecte alguna señal que sirva como indicador precoz del riesgo de desarrollar preeclampsia. En la actualidad se encuentran disponibles en el mercado test que miden el nivel de dos compuestos de la sangre. Pero éstos sólo permiten saber si la mujer desarrollará esa forma de hipertensión típica de la gestación en un máximo de tres semanas antes de que la presión sanguínea comience a aumentar y aparezcan los síntomas, tales como los dolores de cabeza, el vértigo y la confusión mental. “Existen grandes dificultades para encontrar un predictivo que funcione correctamente y en forma precoz”, comenta Cavalli, quien regresó en marzo de un período en la Universidad Harvard, donde estudió la eficacia de esos marcadores sanguíneos. “Queremos hallar un indicador que permita saber desde el comienzo del embarazo quiénes tienen mayor riesgo de desarrollar el problema”, dice.
Al comienzo del mes de mayo, Cavalli realizó un estudio piloto con voluntarias para evaluar la aplicabilidad del sensor no invasivo. En tan sólo una tarde, los investigadores monitorearon la presión intracraneal de ocho gestantes. “Notamos que es algo muy sencillo y rápido”, dice.
“Si logramos anticipar el diagnóstico, podemos detectar las pacientes con riesgo de desarrollar preeclampsia y también controlar la evolución del tratamiento”, afirma Duarte, quien prepara para dentro de poco un test clínico con el monitoreo no invasivo para controlar la evolución de la presión intracraneal de las gestantes durante el embarazo y compararlo con los marcadores sanguíneos disponibles.
Aunque en la literatura científica no haya datos que asocien la preeclampsia con alteraciones en la presión intracraneal, Duarte comenta que hay indicios de que eso puede suceder. “Es posible que no hallemos nada, pero también podría ser que logremos algo que nadie hizo aún”, dice Duarte. “Si todo eso se comprueba, quizá sea posible ayudar a reducir la tasa de mortalidad perinatal y materna”.
Proyectos
1. Desarrollo de un dispositivo para el monitoreo mínimamente invasivo de la presión intracraneal (nº 08/53436-2); Modalidad Programa de Investigación Innovadora en Pequeñas Empresas (Pipe); Investigador responsable Sérgio Mascarenhas Oliveira (Sapra/ S.A.); Inversión R$ 221.430,90 (FAPESP).
2. Registro y comercialización de un dispositivo para el monitoreo mínimamente invasivo de la presión intracraneal (nº 11/51080-9); Modalidad Programa de Investigación Innovadora en Pequeñas Empresas (Pipe); Investigador responsable Sérgio Mascarenhas Oliveira (Sapra/ S.A.); Inversión R$ 165.647,77 (FAPESP).
3. Desarrollo de un sensor no invasivo, hardware y software para el monitoreo de la presión intracraneal en pacientes con hidrocefalia y accidente cerebrovascular (nº 12/50129-7); Modalidad Programa de Investigación Innovadora en Pequeñas Empresas (Pipe); Investigador responsable Gustavo Henrique Frigieri Vilela (Sapra/ S.A.); Inversión R$ 219.948,02 (FAPESP).
Artículo científico
MASCARENHAS, S. et al. The new ICP minimally invasive method shows that the Monro-Kellie doctrine is not valid. Acta Neurochirurgica. 2012.
