Para Geloneze, los medicamentos basados en análogos a la hormona GLP-1 son seguros, pero solamente deben utilizarse bajo supervisión médicaLéo Ramos Chaves / Revista Pesquisa FAPESP
Experto en las llamadas enfermedades metabólicas, desórdenes asociados a la forma en que el organismo procesa las proteínas, los hidratos de carbono y las grasas de los alimentos, el endocrinólogo Bruno Geloneze, de la Universidad de Campinas (Unicamp), avala, aunque con reservas, el uso de un nuevo tipo de medicamentos que han cobrado protagonismo en el control de la obesidad: los análogos de GLP-1, el péptido similar al glucagón tipo 1, una hormona producida naturalmente en el intestino y −en menor medida− en el cerebro inmediatamente después de las comidas, que estimula la producción de insulina, reduce los niveles de glucosa en la sangre cuando se elevan y produce la sensación de saciedad.
“El fármaco, por sí solo, no resuelve el problema de la obesidad. Como cualquier dieta para adelgazar, hace que se pierda grasa, pero también masa muscular, lo que no es deseable”, comenta el investigador. “Debe utilizarse para darle curso a un proyecto de cambio de conducta dietética y, preferentemente, acompañado de algún grado de actividad física”. Este grupo de medicamentos, concebidos en primera instancia para el tratamiento de la diabetes, contienen versiones sintéticas de GLP-1.
Puesto que son muy parecidas a la hormona natural, las moléculas presentes en los fármacos promueven los mismos efectos de la GLP-1, pero con una diferencia sustancial: se mantienen funcionales durante más tiempo que la hormona natural, cuyo efecto en el organismo dura entre diez y quince minutos. En función de su composición y dosificación, los fármacos basados en análogos de GLP-1, tales como liraglutida y semaglutida, se mantienen activos durante días o incluso durante una semana.
En la siguiente entrevista, concedida en el Centro de Investigaciones en Obesidad y Comorbilidades (OCRC), uno de los Centros de Investigación, Innovación y Difusión (Cepid) apoyados por la FAPESP, Geloneze se refiere a los beneficios y a los riesgos del empleo de este nuevo tipo de fármacos.
¿Los efectos de los análogos de GLP-1 son muy distintos a los que promovían los medicamentos más antiguos utilizados para controlar la obesidad?
Los medicamentos antiguos no se ajustaban a la definición actual de obesidad, que sostiene que se trata de una enfermedad neuroquímica, crónica y recidivante. En otras palabras, para tratarla es necesaria una intervención que surta tres tipos de efectos: que actúe sobre el sistema nervioso central, que pueda utilizarse durante un tiempo prolongado y, por tanto, que impida la reaparición de la obesidad. Algunos medicamentos de antaño eran potentes, pero no se los podía utilizar en forma crónica, porque causaban efectos colaterales muy intensos o producían dependencia química: el paciente se volvía adicto al fármaco. Otros, podían administrarse por más tiempo, pero no prevenían la vuelta del aumento de peso. El gran éxito de este nuevo tipo de medicamentos radica en que combaten estos tres problemas eficazmente.
Pero, ¿los estudios con estos nuevos fármacos no son aún muy recientes como para respaldar su uso prolongado?
Hay personas que llevan más de diez años utilizando estos medicamentos, desde el momento de su lanzamiento. Las primeras versiones de estos fármacos se diseñaron para el control de la diabetes tipo 2, pero acabaron utilizándose primero de manera informal, y posteriormente su uso se reguló para combatir la obesidad, dado que estimulan cierta pérdida de peso. Algunos trabajos científicos evaluaron las repercusiones cardiovasculares de estas drogas durante cinco años. Un estudio controlado que analiza los efectos de un fármaco durante dos años ya puede considerarse de largo plazo. En el pasado, los efectos de los primeros fármacos utilizados para controlar la obesidad, que no eran del tipo de los análogos de GLP-1, se observaron solamente durante un lapso de semanas o unos pocos meses. En comparación con ese cuadro, podemos afirmar que el uso crónico de los análogos de GLP-1 es seguro.
¿Por qué serían más eficaces y seguros?
Porque su acción es muy específica, mientras que los medicamentos antiguos, basados generalmente en la acción de neurotransmisores como la serotonina y la noradrenalina, tenían efectos más difusos. Esos medicamentos antiguos actuaban sobre los centros del hambre y la saciedad en el cerebro, pero también sobre muchos otros sitios no deseados. Esto acababa provocando efectos colaterales y adicción, independientemente de que efectivamente produjeran o no una pérdida de peso.
Los pacientes que utilizan estos nuevos fármacos informan que durante la mayor parte del día no tienen hambre. Siempre se sienten medianamente saciados
¿Cómo actúa la hormona GLP-1 en el organismo?
Cuando comemos, los alimentos pasan por el tubo digestivo y producimos la hormona GLP-1 por tres razones. La primera es para enviar una señal a las células productoras de insulina del páncreas anunciándoles la llegada de nutrientes. Esta señal no aumenta por sí misma la producción de insulina, solamente hace que las células productoras de esta hormona se mantengan expectantes ante las más mínimas variaciones de la glucemia, la cantidad de azúcar en existente en la sangre. La segunda es para ralentizar el vaciado gástrico, un mecanismo que produce una sensación de plenitud y, por ende, de saciedad. El tercer motivo es enviarle un mensaje al cerebro para que decida dejar de comer.
¿Cómo se envía este mensaje?
La GLP-1 circula por el torrente sanguíneo y por el nervio vago [una estructura craneal que controla las funciones vitales, tales como la frecuencia cardíaca, la presión arterial, la respiración y los movimientos del tracto digestivo; y también los reflejos, como, por ejemplo, la tos, el vómito y la deglución], y llega directamente al hipotálamo. En esta área, la barrera hematoencefálica, que separa la sangre del cerebro, solamente deja que pasen algunos nutrientes, pero es un poco más permeable a la entrada de GLP-1. Así, al llegar al cerebro, la hormona actúa específicamente en el centro del hambre y de la saciedad, a diferencia de los neurotransmisores estimulados por los remedios antiguos.
Los análogos de GLP-1 son moléculas sintéticas. ¿Actúan de la misma forma que la hormona producida naturalmente por el cuerpo humano?
Así es. La gran diferencia reside en que los análogos de GLP-1 actúan durante mucho más tiempo en el organismo que la hormona natural, cuya vida media es de unos diez minutos. Los medicamentos más antiguos, de otros tipos, tenían un efecto que duraba, como máximo, seis horas. Los análogos de GLP-1 actúan en el organismo por un lapso que oscila entre veinticuatro y ciento cuarenta y cuatro horas: los de la liraglutida son menos prolongados que los de la semaglutida. Estos fármacos solo pueden utilizarse con prescripción médica y se administran mediante una inyección subcutánea que el paciente puede aplicarse por sí mismo. Estimulan el sistema nervioso durante todo el tiempo que permanecen activos y producen en la persona una leve sensación de saciedad a lo largo del día. Los pacientes que utilizan estos fármacos dicen que no sienten hambre durante la mayor parte del día. Regularmente se sienten satisfechos. Cuando empiezan a comer, experimentan una saciedad precoz y una disminución del hambre propiamente dicha. Algunos incluso han llegado a lamentarse de que sienten menos deseos de consumir bebidas alcohólicas, lo que también es bueno para adelgazar, ya que el alcohol es muy calórico. El principal efecto colateral de estos fármacos es que ralentizan un poco la velocidad del vaciado gástrico, causando molestias abdominales y náuseas. A algunas personas esto les provoca malestar.
¿Este sería el principal efecto colateral de estos medicamentos?
Se trata de un efecto colateral leve, soportable. La gran mayoría de las personas se acostumbra y convive sin problemas con ello. En el caso de que no fuera soportable, reducimos la dosis y procuramos encontrar un punto de equilibro en el que la medicación pueda aportar algún beneficio con escasos efectos secundarios. Hay entre un 5 % y un 10 % de la gente que no tolera estos fármacos y no podrá utilizarlos. Pero con cualquier medicamento ocurre lo mismo. Una ventaja de este tipo de medicamentos reside en que podemos dejar de administrarlos y el efecto colateral desaparece inmediatamente, como máximo al cabo de una semana.
¿Es seguro dejar de utilizarlos por un tiempo y luego reanudar su uso?
Sí. No producen drogodependencia y su uso no altera la producción natural de GLP-1. No hay indicios de que la administración de estos fármacos sintéticos lleve a que el organismo produzca mayor o menor cantidad de GLP-1 natural cuando deja de administrárselos. De igual manera, tampoco pierden eficacia si su uso se interrumpe y luego se reanuda. Pueden utilizarse en forma intermitente. Pero no soy partidario de clasificarlos como un tratamiento crónico. Prefiero decir que pueden formar parte de un tratamiento crónico contra la obesidad. Si un paciente mantiene un buen control de su peso durante un mes determinado, con mayor actividad física o siguiendo una dieta equilibrada, el fármaco puede dejar de utilizarse en ese período y retomarse cuando se descuida el peso. Hay que tener cuidado con el uso intermitente, porque puede estimular en los pacientes lo que se conoce como efecto acordeón: adelgazan cuando lo están tomando y engordan cuando lo dejan. Esto no es bueno para la salud.
Muchos de los estudios con estos nuevos fármacos cuentan con el respaldo de la industria farmacéutica que los produce. ¿No podría ello llevar a la gente a desconfiar de los resultados de los mismos?
Brasil participa activamente en los estudios multicéntricos internacionales con estos nuevos fármacos. Yo mismo he participado en una de las investigaciones internacionales sobre los efectos de la liraglutida. Siempre trabajamos con un sistema de doble ciego. Es decir, yo no sé si estoy administrando al paciente un placebo o un fármaco y él tampoco sabe lo que está recibiendo. También existen auditorías de las agencias reguladoras, como la FDA [que aprueba y supervisa el uso de medicamentos y alimentos en Estados Unidos], con respecto a cómo se llevan a cabo estos estudios. No es un proceso inmaculado, existen fallas, pero, ¿por qué una agencia beneficiaría a un fabricante en detrimento de otro? Existe una red de control que hace que los estudios, incluso si son auspiciados por las empresas, puedan ser confiables, en efecto. Cuentan con el apoyo de los laboratorios en términos de financiación. Pero todo está sujeto a auditorías. ¿Existen fallas? De haberlas, alguien las hará explícitas y eso tendrá repercusiones. A menudo, un laboratorio audita a otro que es su competidor. La manipulación suele aparecer a la hora de divulgar la información entre el público lego, realzando alguna característica y tratando de barrer bajo la alfombra algún detalle no tan bueno.
Los medicamentos más antiguos no estaban en consonancia con la propia definición actual de obesidad: una enfermedad neuroquímica, crónica y recidivante
El año pasado se propuso incorporar la liraglutida, cuya patente expira este año, al Sistema Único de Salud (SUS), la red de sanidad pública de Brasil. ¿Usted está de acuerdo con esta medida?
En principio, no soy partidario de incorporarla al SUS sin un proyecto de atención debidamente articulado. Por sí sola, la medicación no hará que nadie adelgace de manera sana. Como en cualquier régimen para perder peso, el fármaco hará que se pierda grasa, pero también masa muscular, lo que no es deseable. También puede llegar a provocar desnutrición si el paciente no cuenta con una orientación adecuada. El fármaco debe utilizarse para posibilitar un proyecto de cambio de conducta alimentaria y, preferentemente, con algún grado de actividad física para mantener la musculatura. Por lo tanto, si el SUS ofreciera el medicamento, debería hacerlo a la par de un proceso de educación dietética conductual. Y eso, hoy en día, no existe.
¿Cuál es su punto de vista sobre el arsenal de medicamentos disponibles para controlar la obesidad?
En Brasil, solo hay cuatro tipos de medicamentos aprobados: el orlistat o tetrahidrolipstatina [antiguamente conocido por su denominación comercial: Xenical]; la sibutramina, inicialmente desarrollada como antidepresivo; un compuesto único que combina dos fármacos que se utilizan desde hace tiempo, uno contra el tabaquismo [bupropión] y otro contra el alcoholismo [naltrexona], y actúa sobre la producción de serotonina, y tres análogos de GLP-1: liraglutida, semaglutida y tirzepatida. Si se lo toma junto con la comida, un comprimido de orlistat bloquea la absorción de hasta un 30 % de las grasas ingeridas. Pero se elimina mucha grasa y puede producir efectos adversos, tales como flatulencia y diarrea con deposiciones grasosas. No es peligroso, pero sí desagradable. Hay pérdida de peso, pero pequeña, de menos de un 5 %. La sibutramina es un inhibidor de la recaptación de serotonina. Disminuye en parte el apetito, pero no es adecuado para las personas con problemas cardiovasculares. El bupropión y la naltrexona son medicamentos que actúan más sobre el sistema llamado mesolímbico, asociado a la sensación del síndrome de abstinencia, a la adicción, al deseo impulsivo de hacer algo. Esta combinación debe utilizarse con precaución, ya que tiene repercusiones en el cerebro en su conjunto y se trata de un antidepresivo. Por último, están los análogos de GLP-1.
¿En qué se diferencian los tres análogos de GLP-1?
En Brasil, hoy en día se comercializan fármacos con diferentes dosis de liraglutida y semaglutida, que han sido aprobados por Anvisa [la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria] para el tratamiento de la diabetes o para adelgazar. La misma molécula sintética puede utilizarse en más de un medicamento, con distintas dosis. Estas particularidades hacen que cada fármaco deba administrarse con mayor o menor frecuencia, tenga un efecto más o menos potente y actúe en el organismo por mayor o menor tiempo. La liraglutida [el principio activo de los medicamentos cuya denominación comercial es Victoza y Saxenda] puede conseguir que una persona pierda hasta un 10 % de su peso. La semaglutida [bajo las denominaciones comerciales Ozempic y Wegovy, este último estará disponible a la venta en agosto], suele tener un efecto mayor, llevando a una pérdida de peso de un 10 % a un 20 %. Cabe destacar que es muy difícil deshacerse de un 10 % de los kilos durante un período prolongado. Esta aclaración vale tanto para las personas delgadas como para las obesas.
¿Y la tirzepatida?
El año pasado fue aprobada por Anvisa para el tratamiento de la diabetes [bajo la denominación comercial de Mounjaro] y permitiría perder aún más peso. La diferencia de este fármaco es que actúa como análogo de GLP-1 y también de GIP, otra hormona asociada a la producción de insulina y a la sensación de saciedad. Sin embargo, la tirzepatida aún no está disponible en Brasil. Actualmente hay una gran demanda en el mundo desarrollado por los análogos de GLP-1 y estos productos escasean en el mercado internacional. La administración de cuatro inyecciones de alguno de estos fármacos, como la semaglutida en una dosis de 1 miligramo durante un mes, cuesta alrededor de mil reales. Es un medicamento caro.
¿A qué tipo de perfil de pacientes les recomienda estos fármacos para controlar su peso?
Existen reglas establecidas para la prescripción de medicamentos. Las personas con un índice de masa corporal [IMC] superior a 30 se consideran obesas y, en teoría, son elegibles para prescribirles alguna medicación. Pero estos medicamentos quizá puedan ser útiles también para personas con un IMC menor, por encima de 25 o 27, que normalmente se clasifican como con sobrepeso. Lo más importante es detectar si esta persona, incluso sin tener demasiada grasa corporal, presenta comorbilidades asociadas a la obesidad. Existen varios subtipos de obesidad. Es por ello que actualmente hay investigadores que prefieren hablar de obesidades, en plural. Es importante conocer estos subtipos para establecer una escala de prioridades. No se trata de elevar la cantidad de personas por tratarse con fármacos, sino de excluir a aquellos individuos cuya medicación, de momento, no es prioritaria.
¿Cuáles son los principales subtipos de personas con obesidad?
En primera instancia, podemos distinguir entre dos grandes grupos de personas con obesidad: las que tienen un metabolismo dentro de lo esperado o con escasas alteraciones en sus exámenes de colesterol, glucosa e hipertensión, y las que tienen un metabolismo poco saludable. También están los individuos que apenas tienen sobrepeso, pero presentan comorbilidades importantes. Se trata de aquellas personas que han ganado un poco de peso y se les nota en la panza, pero ya tienen grasa en el hígado y podrían desarrollar cirrosis. Por último, están aquellas personas que solamente tienen grasa bajo la piel, pero sin alteraciones metabólicas evidentes. Por lo tanto, el abordaje para el control de la obesidad debe ir mucho más allá de la mera cuestión de la balanza o del factor estético. El tratamiento del futuro deberá centrarse principalmente en transformar a las personas que tienen poca obesidad pero muchas comorbilidades en individuos que solo tendrán graves problemas de salud si aumentan demasiado de peso.
¿Estos nuevos fármacos ya están produciendo algún impacto en el control de la mentada epidemia mundial de obesidad?
Su impacto sobre la epidemia de obesidad es muy pequeño. Pero la existencia de estos medicamentos y la notoriedad que han adquirido sacan a la luz muchos de los temas que tratamos en nuestro Cepid. Pueden servir de motivación para que hablemos de cuestiones que normalmente no tienen mucho espacio en los medios de comunicación y no despiertan mayor interés en la sociedad. Hoy en día vivimos en un ambiente obesogénico, que favorece el aumento de peso, debido al sedentarismo y el consumo de alimentos ultraprocesados. Mucha gente, incluso en la profesión médica, aún no ha entendido que la obesidad es una enfermedad crónica que causa problemas de salud. Dentro de unos cinco años, creo que tendremos a disposición medicamentos aún más selectivos que los análogos de GLP-1. Serán fármacos capaces de actuar en el control de la producción de ciertos tipos de grasas, como la visceral, que se acumula en el abdomen y es perjudicial para la salud. Junto con otras medidas de salud pública, serán importantes para combatir la epidemia de obesidad.
