Un grupo formado tan sólo por 5 mil neuronas localizadas en la base del cerebro, en una región denominada hipotálamo, no sólo controlan el hambre y la sensación de saciedad. Esas neuronas, especializadas en la producción de dos de los mensajeros químicos cerebrales –el neuropéptido Y (NPY) y el péptido relacionado al agouti (AgRP) –, también actúan sobre los mecanismos cerebrales de recompensa, que coordinan las sensaciones de placer. La doble función de estas células fue observada por un grupo de investigadores brasileños y estadounidenses, y descrita en junio en la revista Nature Neuroscience. “Fue la primera vez que se registró la influencia de esas células sobre otras funciones del sistema nervioso central”, relata el médico Marcelo Dietrich, investigador de la Universidad Federal de Rio Grande do Sul (UFRGS) y primer autor del artículo.
Desde hacía algún tiempo, Dietrich sospechaba que las neuronas productoras de NPY y AgRP podrían estar conectadas con otras áreas cerebrales debido a los efectos colaterales provocados por los medicamentos inhibidores del apetito. Compuestos tales como la sibutramina, retirada del mercado en varios países y vendida bajo receta archivada en Brasil, reducen el hambre al inducir efectos similares al producido por la desactivación de esas neuronas. Pero también causan una serie de alteraciones en el organismo, tales como una mejoría del humor –la sibutramina se desarrolló para utilizársela como antidepresivo– y un aumento del riesgo de problemas cardiovasculares. “Imaginábamos que las neuronas productoras de NPY y AgRP no se hallarían aisladas o asociadas tan sólo al hambre”, comenta Dietrich. “Pensamos que también podrían desempeñar algún rol en funciones cognitivas más sofisticadas y decidimos estudiar si se hallaban involucradas en los mecanismos de recompensa”, dice el investigador, quien actualmente pasa una temporada en el laboratorio de Tamas Horvath en la Universidad Yale, en Estados Unidos.
Con el objetivo de testear posibles conexiones de esas neuronas con las de otras regiones cerebrales, Dietrich realizó una serie de experimentos con roedores genéticamente alterados para presentar menor actividad en las neuronas del apetito. “No se eliminaban las células, pero funcionaban de manera deficiente, minimizando así la sensación de hambre”, explica.
La consecuencia que se esperaba era que otros mecanismos asociados con aquel grupo de neuronas también se mostraran menos activos. Pero no fue eso lo que ocurrió. Inicialmente se liberó a los ratones en una caja de acrílico donde se colocó luego un pequeño cilindro plástico para evaluar cómo se comportaban. Como los roedores son curiosos y les gusta conocer todo aquello que es nuevo en su ambiente, el grado de exploración sirve como termómetro de activación de los mecanismos de recompensa. Los investigadores imaginaban que ellos se interesarían poco por el nuevo objeto, ya que sus neuronas del hambre no estaban funcionando correctamente. Pero verificaron lo opuesto. Ni bien ingresaban en la caja los roedores caminaban frenéticamente de un lado a otro, explorando las novedades y asimilando informaciones sobre el ámbito hasta entonces desconocido. Éste era el primer indicio de que los mecanismos de recompensa estaban respondiendo en forma acentuada.
En una segunda etapa, el investigador repitió los test inyectando en los animales una pequeña dosis de cocaína, que se sabe que activa las vías neurológicas de recompensa. Cuanto mayor era la dosis, los ratones más se movían por el ambiente. Finalmente, Dietrich estableció una rutina que determinaba la inyección de cocaína durante cinco días, mantenía a los animales en abstinencia por cuatro días y luego volvía a aplicarles la droga. “El cerebro desarrolla una especie de memoria de los efectos producidos por la cocaína, crea dependencia y responde en forma aún más intensa al final de los test”, recuerda el investigador.
Entonces, Dietrich sofisticó algo más el test para verificar si la inhibición de la actividad de las neuronas productoras de NPY y AgRP aumentaba la búsqueda de situaciones placenteras. Esta vez colocó a los animales en una caja que, en un lado, ofrecía acceso a otra caja que contenía agua con cocaína y, del otro lado, se hallaba conectada a una tercera caja con un recipiente conteniendo agua pura. En una primera instancia, colocó a los animales en la caja central y los dejó explorar las otras dos, y los animales visitaron las dos cajas más o menos la misma cantidad de veces. Después, Dietrich bloqueó el acceso a la caja con agua pura y dejó que los animales visitaran solamente aquélla en que había cocaína. En la siguiente etapa, invirtió el proceso. Bloqueó el acceso a la cocaína, permitiendo el ingreso sólo a la caja con agua pura. Finalmente, los ratones volvieron a tener acceso a ambas cajas. En esta oportunidad, sin embargo, las visitas al sitio con cocaína fueron dos veces más frecuentes que a la caja con agua pura. Fue la confirmación de la búsqueda del placer.
Una cuestión de edad
“Notamos que las neuronas productoras de NPY y AgRP se encuentran conectadas con las neuronas que producen dopamina, el neurotransmisor del placer”, explica Dietrich. “Pero esa relación ocurre en forma inversa, cuando se inhiben las neuronas del apetito, los productores de dopamina se tornan más activos, acentuando el funcionamiento de los mecanismos de recompensa”, comenta.
Pero quedaba una duda. Los test se habían realizado con ratones transgénicos adultos que habían nacido sin la proteína que activa las neuronas del hambre y los investigadores habían notado que, cuanto más viejo era el animal, menor era el efecto.
Para comprobar la influencia de la edad, hubo que modificar la estrategia. Se desactivaron las neuronas del hambre en animales con diferentes edades (5, 10, 15 y 20 días de vida y adultos) y se repitieron los test. Los resultados se confirmaron: la desactivación de las neuronas del hambre en las crías más jóvenes intensificaba la actividad del mecanismo de recompensa.
Según opina Dietrich, ésa era una evidencia de que es en la primera semana de vida de los roedores que esas células se conectan con las de otras regiones cerebrales. En los seres humanos, tal nivel de desarrollo cerebral corresponde al tercer trimestre de gestación. “La modificación del funcionamiento de esas neuronas en el comienzo del desarrollo quizá genere consecuencias que sólo aparecen bastante más tardíamente en la vida, aumentando la susceptibilidad a la adicción por drogas”, sospecha el investigador, quien comenzó a investigar esa función del hipotálamo durante su doctorado en la UFRGS, bajo la dirección de Diogo Onofre de Souza.
Dietrich también pretende comprender la influencia de la alimentación de los recién nacidos sobre el mecanismo de búsqueda del placer. “Queremos entender cómo reaccionan las células que regulan el apetito cuando las madres, en lugar de amamantar, sustituyen la leche materna con papillas y otros alimentos”, comenta. “Finalmente, pretendemos ser algún día capaces de poder sugerir cuáles son los nutrientes y la cantidad de calorías recomendables para que esas conexiones se formen de manera adecuada”.
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