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Imagen de un cromosoma humano ampliado 19.500 veces tomada con microscopio electrónico. Los telómeros son sus extremidades, coloreadas artificialmente en verdeScience photo libraryDesde hace algo más de tres años, 18 pacientes acuden una vez cada dos semanas al Centro de Terapia Celular de la Universidad de São Paulo (USP), en su campus de Ribeirão Preto, para recibir una inyección de nandrolona, una versión sintética de la hormona sexual masculina denominada testosterona. Con edades que varían entre los 4 y los 55 años, ellos padecen un grupo de enfermedades genéticas raras que afecta, por término medio, a una persona de cada grupo de un millón y provoca un acortamiento acelerado de los telómeros, que son las extremidades de los cromosomas, estructuras formadas por ADN y que albergan los genes en el interior de las células. La reducción acentuada de los telómeros causa que algunas células, como en el caso de las de la sangre, envejezcan rápidamente y mueran más pronto, y en la mayoría de los casos, antes de que puedan reponerse. Una de las consecuencias más graves de estas enfermedades es la reducción en la capacidad de la médula ósea (la parte interior de los huesos) para producir los diferentes tipos de células sanguíneas. Por esta razón, aquél que padece alguna de estas dolencias –en especial, la disqueratosis congénita, la más grave de ellas– debe someterse a frecuentes transfusiones de sangre o a un trasplante de médula ósea, que no siempre funciona.
En el ensayo clínico que viene desarrollando en Ribeirão Preto desde 2014, el hematólogo Rodrigo Tocantins Calado testea la seguridad y la eficiencia del uso de la nandrolona para promover el aumento de la extensión de los telómeros y estimular a la médula ósea para que produzca células sanguíneas. Desde hace algún tiempo, se sabe que las hormonas sexuales masculinas son fundamentales para el buen funcionamiento de la médula ósea. Además de esa evidencia, resultado de observaciones clínicas, el propio Calado había verificado e n 2009, en test in vitro con células madre de la médula ósea, que el aumento de la producción de células sanguíneas está asociado con el crecimiento de los telómeros, que a su vez, es inducido por la hormona masculina.
Los test con nandrolona todavía no han finalizado e incluirán al menos a otros dos participantes. No obstante, los resultados preliminares sugieren que, tal como en el caso de otra hormona sintética masculina probada previamente por el grupo, la nandrolona estimula la producción de telomerasa, la enzima que restaura los telómeros, reduciendo el ritmo de acortamiento de esas estructuras. De hecho, los pacientes con disqueratosis y otras enfermedades que causan un desgaste acentuado de los telómeros producen una versión defectuosa de esa enzima. Los datos, que aún no han sido publicados, también indican que esa versión de la hormona produjo escasos efectos indeseados. Tan sólo dos de los pacientes tuvieron que interrumpir el uso de la medicación: uno que fue diagnosticado con depresión y otro, que desarrolló un cuadro grave de acné. “Se trata de eventualidades que no comprometen la seguridad ni interfieren en la continuidad del estudio”, dice Calado, el coordinador del trabajo, que es financiado por la FAPESP, por el Consejo Nacional de Desarrollo Científico y Tecnológico (CNPq) y por el Ministerio de Salud.
En test in vitro, la hormona masculina alargó los telómeros y elevó la producción de células sanguíneas
Calado decidió probar con la nandrolona como alternativa a otro compuesto testeado algunos años antes. Durante una pasantía de posdoctorado en el laboratorio del hematólogo Neal Young, en los Institutos Nacionales de Salud (NIH, por su sigla en inglés) de Estados Unidos, él había tomado parte en un ensayo clínico en el cual se trató a 27 pacientes con disqueratosis congénita durante dos años con una dosis diaria de danazol, un compuesto sintético cuya acción es similar a la de las hormonas sexuales masculinas. Según los resultados, que se publicaron en mayo de 2016 en el New England Journal of Medicine, 19 (el 79%) de los 24 pacientes evaluados en el tercer mes del tratamiento pasaron a producir más células sanguíneas, un efecto que se reveló duradero. De las 12 personas que completaron los dos años de terapia, 10 continuaron con su médula ósea funcionando mejor y produciendo más células y registraron una reducción del 20% en el ritmo de acortamiento de los telómeros. Pese a los resultados prometedores, el compuesto era más tóxico: el 41% de los estudiados comenzaron a presentar niveles elevados de enzimas en el hígado, un síntoma de posibles daños hepáticos, y seis desarrollaron cirrosis. “Por ahora, la nandrolona parece que presenta niveles menores de toxicidad, aunque también se metaboliza en el hígado”, comenta el hematólogo de la USP. “Estos resultados sirven como estímulo para la búsqueda de compuestos aún menos tóxicos que estimulen la producción de telomerasa”.
En simultáneo con los test de la nandrolona, Calado y la bioquímica Raquel Paiva trabajan para comprender por qué las personas que padecen disqueratosis y enfermedades similares desarrollan problemas en el hígado con diferentes niveles de gravedad. Junto al equipo de Young y el del hepatólogo Bin Gao, también de los NIH, Paiva, Calado y la bióloga molecular Sachiko Kajigaya trabajaron con ratones alterados genéticamente para que no produjeran dos componentes de la telomerasa. Además de la reparación de los telómeros, esa enzima también afecta la producción de energía en las células.
Batista Lab/ Universidad de Washington en Saint Louis
Cromosomas de células con mutaciones típicas de la disqueratosis congénita. Sus telómeros (puntos verdes) son más cortos que los de las células sanasBatista Lab/ Universidad de Washington en Saint LouisEn los experimentos, los investigadores alimentaron a los animales durante dos semanas con una dieta hiperlipídica y observaron que aquellos que casi no producían telomerasa acumulaban más grasa en las células del hígado (hepatocitos), provocando una inflamación en el órgano, según un artículo publicado en enero de 2018 en la revista Liver International. “Se sabía que los telómeros demasiado cortos disminuían la producción de energía en las células del hígado porque afectaban a otras vías bioquímicas”, relata Calado. “Ahora identificamos un mecanismo adicional”. Como los daños hepáticos son más frecuentes en pacientes con disqueratosis congénita y enfermedades similares, Calado considera que es “fundamental que esos pacientes eviten las grasas en su dieta”.
Otro hallazgo reciente en el cual participaron brasileños ayuda a entender por qué las personas con disqueratosis congénita pierden progresivamente la capacidad de producir células sanguíneas. Algunas estimaciones apuntan que, a partir del final de la infancia, un 85% de ellos presentan una disminución importante en su capacidad para generar una de las tres familias de células de la sangre (hematíes, leucocitos y plaquetas) y que, al llegar a la adultez, un 95% tiene problemas para producir las tres. En los casos extremos, la médula ósea deja de funcionar y eso conduce a la muerte.
Se creía que en la disqueratosis, la renovación de la sangre dejaba de realizarse porque el acortamiento excesivo de los telómeros afectaba el funcionamiento de las células madre hematopoyéticas, las células inmaduras que originan los diferentes tipos de células hemáticas. A causa de la dificultad de practicar biopsias para averiguar la influencia del acortamiento de los telómeros sobre la evolución en la producción de células sanguíneas, el biólogo brasileño Luis Francisco Zimberger Batista y su colega canadiense Christopher Surgeon, ambos profesores en la universidad de Washington en Saint Louis, Estados Unidos, desarrollaron un modelo in vitro para simular la maduración del sistema hematopoyético en condiciones similares a las de la disqueratosis.
Valiéndose de la técnica de edición de genes CRISPR-Cas9, insertaron las mutaciones genéticas más frecuentes en la disqueratosis en células madre extraídas de embriones humanos. El resultado, que se presentó en el mes de agosto en la revista Stem Cells Report, reveló que la sospecha era parcialmente correcta. El acortamiento acelerado de los telómeros, a partir de una baja actividad de la telomerasa o de su producción insuficiente, daña esencialmente una fase de la producción de las células sanguíneas denominada hematopoyesis definitiva, que comienza al final del desarrollo embrionario, cuando se originan las células de los tres linajes sanguíneos. Pero parece favorecer la hematopoyesis primitiva, que ocurre antes, cuando comienza a formarse el embrión, y es responsable de la producción de las poblaciones transitorias de células de la sangre características del comienzo de la vida. “Tales resultados coinciden con lo que se registra en la práctica clínica”, dice Batista.
Proyectos
1. La correlación entre genotipo, longitud telomérica y fenotipo en las telomeropatías (nº 16/12799-1); Modalidad Ayuda a la Investigación – Regular; Investigador responsable Rodrigo do Tocantins Calado de Saloma Rodrigues (USP); Inversión R$ 142.917,48.
2. Centro de Terapia Celular (CTC) (nº 13/08135-2); Modalidad Centros de Investigación, Innovación y Difusión (Cepid); Investigador responsable Dimas Tadeu Covas (USP); Inversión R$ 31.294.138,11 (para todo el proyecto).
Artículos científicos
ALVES-PAIVA, R. M. et al. Telomerase enzyme deficiency promotes metabolic dysfunction in murine hepatocytes upon dietary stress. Liver International. v. 38, p. 144-54. ene. 2018.
TOWNSLEY, D. M. et al. Danazol treatment for telomere diseases. New England Journal of Medicine. v. 374, p. 1922-31. 19 may. 2016.
FOC, W. C. et al. p53 mediates failure of human definitive hematopoiesis in dyskeratosis congenita. Stem Cell Reports. v.9 (2), p. 409-18. 8 ago. 2017.
