Montaje sobre fotos de Eduardo CesaDesde hace siete años, el golden retriever Ringo intriga a los investigadores del Centro de Estudios del Genoma Humano de la Universidad de São Paulo (USP), uno de los Centros de Investigación, Innovación y Difusión (Cepid) financiados por la FAPESP. El perro tiene una mutación genética que le impide producir distrofina, una proteína esencial para el mantenimiento de la integridad de los músculos. Este defecto debería haber llevado al can a exhibir muy tempranamente los síntomas clínicos clásicos de la distrofia muscular: dificultad para caminar y deglutir, y probablemente no estaría ni siquiera vivo actualmente si hubiese desarrollado la enfermedad. Pero Ringo es sano, prácticamente normal. La mutación le provocó a lo sumo una leve dificultad en las patas traseras. Cuatro años y medio atrás tuvo un hijo, Suflair, que al igual que él heredó el mismo defecto genético, pero tampoco manifiesta la distrofia. Otros hermanos de Suflair no tuvieron la misma suerte: murieron días después de nacer o terminaron desarrollando una distrofia muscular severa.
Ringo y Suflair son excepciones a la regla. Por eso han sido objeto de diversos estudios, y es de uno de esos trabajos que surgió una evidencia de por qué los músculos de estos cachorros no sucumbieron a la ausencia de distrofina. Estos animales parecen cargar genes o mecanismos protectores que neutralizan total o parcialmente los efectos negativos de la mutación causante de la enfermedad. En un experimento realizado en colaboración con el laboratorio de Sergio Verjovski-Almeida, del Instituto de Química de la USP, los investigadores vieron que algunos genes de los perros asintomáticos estaban menos expresados (activados) que los de los animales enfermos. “Nuestra hipótesis es que la menor expresión de esos genes puede conferirles alguna forma de protección a los canes y quizá sea importante para encontrar una forma de combate contra la enfermedad”, afirma la genetista Mayana Zatz, coordinadora del centro. “Estamos rompiendo con un paradigma y demostrando que no siempre la falta de la proteína deriva en la distrofia”. Debido a que aún no han publicado un artículo científico sobre el estudio, los genetistas de la USP prefieren no suministrar más detalles acerca de la ubicación de los posibles genes protectores.
Las sospechas de Mayana cobraron más fuerza cuando su equipo supo del trabajo de la veterinaria Diane Shelton, que es jefa de un laboratorio de la Universidad de California en San Diego (UCSD) especializado en el diagnóstico de enfermedades neuromusculares en animales domésticos. Desde 2008, la investigadora norteamericana contabiliza nueve casos de perros que no producen distrofina, pero no tienen síntomas de la enfermedad. Pero los perros asintomáticos no son de la raza golden retriever. Son todos labradores, y ?un detalle interesante? provenientes de dos criadores de New Hampshire y Massachusetts, estados vecinos de la costa este norteamericana que compartieron una misma hembra para producir las camadas de perros. “Al mirarlos, nadie logra decir que tienen distrofia”, dice Diane. “Creo que factores modificadores deben desempeñar algún papel para que esos perros sean clínicamente normales.”
Perros impuros
La noticia del descubrimiento de los labradores asintomáticos le cayó literalmente en las manos al equipo brasileño. Hace algunos meses, la bióloga Natássia Vieira, quien realiza su doctorado bajo la dirección de Mayana y estudia el uso de células madre en las distrofias musculares, estaba en un seminario en Boston cuando escuchó una presentación de Diane Shelton. Además de relatar la historia de los perros norteamericanos, la veterinaria dijo en su exposición que iba a entrar en contacto con la “madre” de Ringo, el golden retriever asintomático estudiado desde hace tiempo en la USP, para enviarle muestras de ADN de los labradores. No le fue necesario siquiera salir de su sala para que la colaboración se iniciara. A Diane le presentaron inmediatamente a Natássia, que estaba en el auditorio, y algunos días después la brasileña recibió las muestras, antes de dejar Boston y regresar a Brasil.
La comparación entre el ADN de los golden retriever y el de los labradores asintomáticos puede acelerar el camino para hallar supuestos mecanismos moleculares de protección contra la distrofia muscular. La estrategia cobró más fuerza aún cuando el equipo de Mayana dejó escapar un pequeño secreto de la alcoba canina. “Ringo y Suflair no son puros”, afirma Natássia. “Cargan material genético de la raza labrador”. Un cuarto del genoma de Ringo y un octavo del de Suflair serían originarios de la otra raza. Mayana comenta que se puso furiosa cuando hace algunos años descubrió que una de las golden retriever, portadora de la mutación en el gen de la distrofina, había sido cruzada con un labrador. Hoy en día celebra el hecho de haber sido agraciada con una colonia de perros impuros: “La mezcla con labrador puede haber librado a Ringo y a Suflair de tener la enfermedad”.
La búsqueda de supuestos genes capaces de compensar la falta de producción de distrofina y evitar la manifestación de los síntomas de la enfermedad llevó al equipo de la USP a establecer recientemente una colaboración internacional con uno de los mayores expertos en el estudio de las bases genéticas de las distrofias musculares, Louis Kunkel, docente de la Escuela Médica de Harvard. En 1987, Kunkel descubrió la causa de la distrofia muscular de Duchenne: identificó en el cromosoma X el gen de la distrofina que, cuando es objeto de mutaciones, deja de producir su respectiva proteína. “Si descubrimos que otro gen u otros genes, además de la distrofina, pueden realmente modificar el cuadro de la enfermedad en perros, esos genes y sus proteínas podrían ser grandes blancos para el tratamiento de seres humanos”, afirma Kunkel.
En el laboratorio del investigador estadounidense, Natássia se vale del pez cebra, usado como modelo animal de enfermedades, para descubrir si los posibles genes protectores contra la distrofia muscular detectados en Ringo y Suflair atenúan o incluso evitan los síntomas de la enfermedad. “Nuestra idea es hacer que los supuestos genes protectores se expresen en peces con distrofia de la misma forma que en los perros asintomáticos, y ver cuál es la repercusión clínica de ese abordaje”, dice Natássia. Si la estrategia funciona, los investigadores probablemente habrán hecho un descubrimiento importante. Si no da resultado, será necesario estudiar aún más a Ringo, a Suflair y a sus “primos” labradores asintomáticos. De cualquier manera, la noticia de que músculos sin distrofina pueden seguir siendo funcionales es alentadora.
El proyecto
Centro de Estudios del Genoma Humano (nº 1998/14254-2); Modalidad Centro de Investigación, Innovación y Difusión (Cepid); Coordinadora Mayana Zatz – Instituto de Biociencias de la USP; Inversión (anual) R$ 1.600.000,00 y US$ 980.000,00 (FAPESP)
