Son duraderos los frutos del Programa Genoma FAPESP, una iniciativa presentada en 1997, que hace exactamente 10 años obtenía su primer reconocimiento internacional, con la publicación de un reportaje estampado en la portada de la revista Nature, sobre el sequenciamiento del código genético de la bacteria Xylella fastidiosa, causante de la plaga conocida en Brasil como ‘amarelinho’, que ataca a los naranjales (v. 406, n. 6.792, 13 de julio de 2000). El artículo, que informaba acerca del primer sequenciamiento completo del ADN de un microorganismo que ataca plantas, fue obra de una red paulista compuesta por 192 investigadores apoyados por la FAPESP. Pasada una década, es posible afirmar que esa iniciativa pionera creó nuevos paradigmas en la investigación científica brasileña. “Hasta aquella época, una manera de formar a un conjunto significativo de investigadores en un área estratégica con nivel de excelencia internacional era enviarlos al exterior. Pero nosotros apostamos a que había una forma de hacerlo acá en Brasil, trabajando en red en un tema de frontera”, recuerda el físico José Fernando Perez, que era en ese tiempo director científico de la FAPESP.
Investigadores de diversas instituciones y diferentes áreas, de la biología a la medicina, pasando por la en ese entonces casi desconocida bioinformática, trabajaron en conjuntamente en una gran red virtual que llegó a reunir a 60 laboratorios para encarar un objetivo común: el sequenciamiento genético de varios organismos. El modelo fue un desafío a la manera clásica de establecer colaboraciones, en las cuales generalmente un investigador recurre a otro solamente cuando requiere de expertise técnica extra para que su trabajo prosiga. Lo que era innovador para la época actualmente está incorporado al día a día de la ciencia nacional. “En la actualidad, este tipo de trabajo en red está presente en diversos programas, que no dependen más de la construcción de una sede para existir, tal como sucedía antiguamente”, afirma el biólogo Fernando Reinach, uno de los artífices del programa.
Carlos Henrique de Brito Cruz, actual director científico de la FAPESP y presidente de la Fundación entre 1996 y 2002, destaca los roles de José Fernando Perez y de Fernando Reinach en el programa. “Fueron decisivos y doblemente oportunos para la creación y el éxito del proyecto Xylella. Fernando identificó la oportunidad científica: el secuenciamiento de un genoma. Perez detectó la forma y los medios: el instituto virtual o la red de investigadores. Y hubo un tercer actor, que ha sido menos reconocido, quizá debido a su naturaleza institucional: el conjunto de instituciones en las cuales se realizó el proyecto. Las mismas fueron construidas por el Estado brasileño – principalmente por el esfuerzo estadual paulista, pues la mayor parte de los investigadores del proyecto trabaja en la USP, la Unicamp y la Unesp – en el transcurso de varias décadas”, afirma Brito. Brito Cruz recuerda que la comunidad de investigación en esas universidades se desarrolló gracias al apoyo de las propias instituciones, al asegurar la dedicación exclusiva a la docencia y la investigación y suministrar la infraestructura, y al apoyo de las agencias de financiamiento de la investigación con criterios rigurosos y exigentes, como el CNPq, la Capes, la Finep y la FAPESP. “Y efectivamente, desde la tapa de Nature de 2000, se lograron otras innumerables portadas merced a los hermosos trabajos de científicos paulistas, en excelentes revistas”, dice el director científico de la FAPESP.
También era innovador, y hoy en día no causa tanta extrañeza, el recurso de poner a un conjunto de investigadores al servicio de un emprendimiento de riesgo: no había garantías, tal como es común en temas de frontera, de que el Genoma FAPESP generase resultados de impacto. “El riesgo forma parte de la investigación en innovación, pero eso era una novedad en Brasil. La comunidad científica estaba acostumbrada a trabajar en proyectos de bajo riesgo”, recuerda José Fernando Perez. Incluso algunos líderes del programa, dice el entonces director científico, se mostraron reacios ante la posibilidad de pasarse dos años sin generar resultados y publicar papers, y temieron por la evaluación de las agencias de fomento. Sectores influyentes de la comunidad científica también se quejaron. Algunos argumentaron que el objetivo del programa, de secuenciar genomas, era trabajo de computadoras, no de investigadores. “La crítica carecía de sentido, pues siempre fue esencial acumular datos para lograr el avance de la ciencia”, dice Perez.
Marie-Anne Van Sluys, docente del Instituto de Biociencias de la USP y una de las participantes en el programa, recuerda que los investigadores se incorporaron al esfuerzo con espíritu abierto. “Era algo completamente inusitado. Había varios retos. Uno de ellos consistía en contar con más investigadores que dominasen la biología molecular. Para los que ya tenían experiencia, la meta era aprender a hacer un genoma entero. Nadie lo había hecho en Brasil y era un reto importante para la comunidad científica”, recuerda. Actualmente ese modelo se ha propagado. El artificio de reunir a investigadores de diferentes áreas, de las humanidades a la biología y la computación, en un esfuerzo conjunto, alrededor de un tema de frontera, está presente en la estructura de las principales iniciativas de la FAPESP, como en el Programa FAPESP de Investigación en Bioenergía (Bioen), en el Programa FAPESP de Investigación sobre Cambios Climáticos Globales y en el Programa Biota-FAPESP, los cuales, cada uno a su modo, también han venido incorporando herramientas de la genómica en sus objetivos de investigación. “Ésa es una herencia del Programa Genoma, que consiste en arriesgar y crear nuevas dinámicas. Los conceptos son los mismos, pero la articulación es distinta y nos brinda otra mirada, incluso sobre la política científica y sobre nuestra ubicación internacional”, dice Marie-Anne. “Siguiendo ese paradigma, el Bioen, el Biota y el Programa de Cambios Climáticos tienen en común una capacidad científica instalada de nivel internacional. Cualquier grupo de investigación de esos programas se inserta en un contexto internacional”, afirma.
Impacto
El caso del Bioen, programa del cual Marie-Anne es una de las coordinadoras, es paradigmático. “El esfuerzo de investigación, además de crear nuevas tecnologías destinadas a la producción de energía de biomasa, significa estudiar el impacto social del crecimiento de la bioenergía y desarrollar motores más eficientes. Estamos arriesgando en la creación de nuevos modelos, y es un riesgo asociado”, afirma la profesora. La investigación en bioenergía es una de las principales herederas del Programa Genoma. Con diferentes técnicas de sequenciamiento que se complementan, Marie-Anne y Glaucia Souza, docente del Instituto de Química de la USP y también coordinadora del Bioen, se dedican actualmente al estudio de la variabilidad de genes de la caña de azúcar, uno de los objetivos del programa.
El Bioen apunta a ayudar en el desarrollo de variedades de caña de azúcar adaptadas a los diversos climas y suelos brasileños mediante la manipulación genética del metabolismo energético de las plantas cultivadas, con miras a generar ventajas competitivas para la producción brasileña. Uno de los brazos del programa es el desdoblamiento del Programa FAPESP Sucest (Sugar Cane EST), más conocido como Genoma Caña, que mapeó fragmentos de genes funcionales de la caña, las llamadas etiquetas de secuencias expresadas (EST’s). Este proyecto se realizó entre 1999 y 2003 y estuvo a cargo de unos 240 investigadores liderados por el biólogo Paulo Arruda, con financiamiento de la FAPESP y de la Cooperativa de Productores de Azúcar y Alcohol del Estado de São Paulo (Coopersucar). Uno de los retos de los investigadores del Bioen consiste en identificar las regiones del genoma de la caña de azúcar encargadas de regular la expresión de los genes mapeados en el marco del Sucest. El conocimiento de la ubicación física de los genes y del nivel de sus variaciones (alelos), además del ambiente en que se insertan, ayudará a adquirir eficiencia en el uso de marcadores moleculares, en el mejoramiento del cultivo y en la transformación de las plantas. Ese conocimiento puede acelerar el desarrollo de nuevas variedades, un proceso que actualmente tarda al menos 10 años. La idea es reducir la cantidad de plantas que se evalúan en campo, valiéndose de datos de marcadores moleculares para seleccionar previamente variedades ligadas a genes de interés.
El sequenciamento de la Xylella en 2000 fue un hito, pero lejos está de resumir la importancia del Programa Genoma FAPESP. Marie-Anne Van Sluys destaca el peso de los proyectos que vinieron a continuación, como el Genoma Cáncer, que llevó a Brasil a ocupar la segunda posición mundial en sequenciamiento del genoma funcional de tumores humanos, quedando atrás únicamente de Estados Unidos; el sequenciamiento completo de la bacteria Xanthomonas citri, responsable del cancro cítrico, la más seria enfermedad de los naranjales; y el Genoma Caña. “Estos cuatro proyectos forman un núcleo”, afirma Marie-Anne. “No dejaron que desfallecera el esfuerzo inicial, incrementaron la cantidad de investigadores de la red y aumentaron el grado de complejidad. El sequenciamiento del genoma Xanthomonas fue mucho más complejo que el de la Xylella, y requirió el aprendizaje relativo a una nueva tecnología”, afirma. En mayo de 2002, los investigadores de la red publicaron un nuevo artículo en la revista Nature, en ese caso apuntando caminos en el combate contra la Xanthomonas citri y presentando los resultados del sequenciamiento de la Xanthomonas campestri.
La expertise siguió rindiendo frutos, tales con el sequenciamiento de los genomas de la vaca, del eucalipto y del café, de la Xylella que ataca a las parras (a pedido de Estados Unidos), de la leptospira, la bacteria causante de la leptospirosis, y del Schistosoma mansoni, helminto responsable de la esquistosmiasis, entre otras. Empresas y cooperativas tomaron parte en el esfuerzo: tal es el caso del fondo de Defensa de la Citricultura, en la Xylella, la Coopersucar, en la caña, el Departamento de Agricultura de Estados Unidos, en la Xylella de la uva, y el Instituto Ludwig, en el genoma del cáncer, además de empresas tales como Suzano, Ripasa, Votorantim y Duraflora, en el proyecto genoma del eucalipto, Embrapa, en el genoma del café, y Central Bela Vista, en el proyecto genoma de la vaca. En total fueron 11.700 millones de dólares en contrapartidas vinculadas al Programa Genoma FAPESP. La iniciativa superó las fronteras del estado y sirvió de modelo para otras iniciativas de fuste, como la red nacional del Programa Genoma Brasileño, creado en el año 2000 por el Consejo Nacional de Desarrollo Científico y Tecnológico (CNPq). El proyecto Genoma Brasileño erigió una red de 27 laboratorios, ubicados en 18 estados, con la tarea de descifrar el código genético de la Chromobacterium violaceum, una bacteria de importancia para la biotecnología.
Rompecabezas
Hay herencias visibles en otros campos. José Fernando Perez comenta que recientemente participó en un congreso de una sociedad científica en el área de bioinformática. “Había más de 600 participantes. Pero la comunidad de bioinformática de Brasil casi no existía antes de1997”, dice Perez. El área era esencial para ordenar ese rompecabezas que es hacer un genoma, y constituía una de las grandes incógnitas para el éxito del programa. “Los asesores internacionales nos advirtieron que tendríamos un cuello de botella en ese punto. Decidimos entonces invitar a dos jóvenes, João Setúbal y João Meidanis, ambos del Instituto de Computación de la Universidad Estadual de Campinas (Unicamp). Ellos simulaban genomas, habían publicado un libro sobre el tema, pero nunca habían trabajado con un genoma real”. Otro nombre clave del programa fue el de Andrew Simpson, genetista del Instituto Ludwig de Investigación del Cáncer. “Con su liderazgo científico, limó las asperezas del programa y así hizo posible que el programa fuese adelante”, afirmó.
Uno de los desdoblamientos que dan la dimensión de la importancia del programa fue la creación de empresas de biotecnología inspiradas en el proyecto. En 2002, fue fundada por Votorantim Novos Negócios la empresa Alellyx (que es Xylella al revés), con la reunión de un grupo de investigadores que participaron al final de los años 1990 en el sequenciamiento de la Xyllela fastidiosa. Se convirtió en una empresa de investigación aplicada dedicada a la creación de productos y tecnologías que benefician a la agricultura con base en la genética molecular. En 2003, Votorantim creó CanaVialis, que se convirtió en la mayor empresa privada de mejoramiento de caña de azúcar del mundo. La inversión de Votorantim Novos Negócios en la creación de ambas compañías fue de alrededor de 40 millones de dólares. En diciembre de 2008, las dos empresas fueron vendidas por 290 millones de dólares a Monsanto, y se convirtieron en la plataforma mundial de investigación en caña de azúcar de la multinacional de semillas. Para José Fernando Perez, los dividendos de la investigación genómica se concentraron, como era de esperarse, en los sectores de la economía que mejor lograron apropiarse del conocimiento, en el caso de la caña de azúcar. “El sequenciamiento de la Xylella podría haber generado el desarrollo de un tipo de naranja transgénica resistente a plagas, por ejemplo, pero aún existe mucha resistencia a los alimentos transgénicos, y los productores no vislumbraron interés en ello”, afirma. Pero eso no le molesta. “Lo último que decidimos en marco del programa fue qué bacteria sería secuenciada, cosa que serviría como proyecto movilizador. Los objetivos, que eran mucho más amplios, si se alcanzaron”, afirma.
De vuelta a Nature
Diez años después del reportaje de la portada, del sequenciamiento de la Xylella fastidiosa, un editorial de la misma revista Nature (v. 466, n. 7.304, 15 de julio de 2010) recordó la proeza brasileña y enumeró otros despliegues de ese esfuerzo, tales como el sequenciamiento del genoma funcional de la caña de azúcar y la contribución al programa internacional del Genoma del Cáncer Humano, además de la creación de dos empresas de biotecnología agrícola: Alellyx Applied Genomics y CanaVialis.
“La FAPESP invirtió el equivalente a 12 millones de dólares, gran parte dedicados a los secuenciadores, las computadoras y los reactivos, en tanto que el grupo reunió y capacitó a los investigadores de diversas áreas para desarrollar un conjunto amplio y duradero de habilidades y conocimientos”, dijo la revista.
Según Nature, la biotecnología brasileña maduró a punto tal que sus científicos se convirtieron en actores en el escenario internacional. “Y la FAPESP sigue impulsando grandes ideas”, dice la revista, en referencia a las inversiones de la Fundación en diversos campos de la investigación en bioenergía y en la formación e internacionalización de los investigadores paulistas. “Es importantísimo para la FAPESP ese reconocimiento manifestado en editorial de Nature. Al destacar realizaciones, el editorial subraya también acciones en desarrollo. Con enorme satisfacción vemos que la FAPESP contribuye una vez más para la buena visibilidad mundial de la ciencia hecha en Brasil”, dijo Carlos Henrique de Brito Cruz, actual director científico de la FAPESP y presidente de la Fundación en 2000. El sequenciamiento de la Xylella, dice Nature, muestra los beneficios de pensar en grande: los investigadores se comprometieron en un gran proyecto, lo ejecutaron con precisión y lo publicaron en inglés en una respetada revista científica. “Los resultados fueron divulgados por los principales medios de comunicación de todo el mundo y Perez cree que ese resultado singular – e inesperado – también ayudó a cambiar la relación entre la ciencia brasileña y los medios de comunicación brasileños. La Xylella ayudó a cambiar la percepción que Brasil tenía de sí mismo, de sus capacidades y de su lugar en el mundo de la ciencia”, dice la revista.
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