Léo Ramos
Banco de tejidos de asma fatal de la USP: tejido pulmonar en cortes delgados para su análisis histológicoLéo RamosComienza a entenderse ahora por qué la mayor parte de las personas que padecen las formas más graves de asma, con crisis casi diarias e intensa de falta de aire, a punto tal de impedirles caminar en una habitación o levantar un objeto caído en el suelo, no mejoran ni siquiera con el tratamiento más potente disponible hoy en día. Estudios recientes llevados a cabo por dos equipos de la Universidad de São Paulo (USP) señalan que, en estos casos, la estructura de todo el sistema respiratorio ‒tanto de las vías aéreas, los conductos por donde pasa el aire, como de los alvéolos, las bolsas microscópicas que forman los pulmones‒ se encuentra alterada. En esas graves situaciones, que representan alrededor del 5% de los casos de asma, tanto las vías aéreas como los alvéolos se presentan más rígidos y espesos que lo normal. Esas alteraciones, según creen los investigadores, son consecuencia de inflamaciones persistentes en el sistema respiratorio ocurridas desde muy temprano en la vida, probablemente durante la infancia.
Los grupos del neumólogo Rafael Stelmach y de la patóloga Thais Mauad, ambos de la Facultad de Medicina de la USP, están arribando a esa conclusión luego de analizar minuciosamente el sistema respiratorio de dos grupos de pacientes. El primero está formado por aquéllos que padecen asma grave, para los cuales la medicación no surtía el efecto deseado de mantener la enfermedad bajo control. Y el segundo, por individuos que habían muerto asfixiados como consecuencia del asma. Raras en el mundo, esas muertes todavía son frecuentes en Brasil, donde tres de cada 200 mil personas mueren por sofocación derivada de las crisis asmáticas. Esta tasa de mortalidad sólo comenzó a disminuir en el país durante la última década, luego de tornarse obligatoria la distribución gratuita de medicamentos antiinflamatorios contra el asma en el ámbito del sistema de salud pública. De todos modos, entre 1998 y 2009, los índices de mortalidad solamente decrecieron en las regiones más ricas. Un estudio reciente realizado por el equipo del neumólogo Álvaro Cruz, de la Universidad Federal de Bahía, indica que los fallecimientos por asma en ese período aumentaron en las regiones norte y nordeste de Brasil.
Dosis máxima
En São Paulo, Stelmach comenzó hace siete años una investigación pormenorizada de las características del sistema respiratorio de los individuos con asma grave, cuando notó que una cantidad considerable de los 2.500 pacientes atendidos en el servicio de neumología del Instituto del Corazón (InCor) de la USP no mejoraban ni siquiera con las máximas dosis de la medicación más utilizada contra el asma. Ese tratamiento generalmente consiste en una asociación de potentes antiinflamatorios hormonales, los corticoides, y broncodilatadores de acción prolongada, que alivian la asfixia al relajar la musculatura que rodea los canales de las vías respiratorias. Tal combinación de medicamentos, considerada de alto costo, cuesta unos 100 reales por mes, una suma prohibitiva para una población como la brasileña, donde la mitad de los trabajadores cuenta con un sueldo mensual de hasta 650 reales. “Queríamos descubrir por qué el asma en esos pacientes no lograba controlarse incluso cuando se las trataba con lo más eficiente disponible”, comenta Stelmach.
Él y su equipo decidieron entonces seleccionar un grupo de 74 personas con asma grave y ofrecerles el mejor tratamiento posible durante 12 semanas, antes de repetir una exhaustiva batería de análisis para verificar si se había modificado algo con la terapia. Además de suministrarles la medicación, los médicos controlaban de cerca a los pacientes. Quien estaba bajo tratamiento pasaba por consultas quincenales donde se lo sometía a pruebas para evaluar no sólo si estaba tomando la medicina en forma correcta, sino también si lo había hecho en la dosis indicada. Al finalizar la terapia, la neumóloga Regina de Carvalho-Pinto comprobó que, aun con el tratamiento con la dosis máxima, dos de cada tres participantes no habían mejorado y seguían registrando síntomas casi diarios de asma.
Al comparar algunas características ‒tales como el tiempo que llevaban enfermos, el grado de alergia, la capacidad respiratoria y el nivel de inflamación del sistema respiratorio‒ de cada grupo, los investigadores hallaron tan sólo una diferencia significativa. Los que no habían mejorado seguían presentando una capacidad respiratoria muy inferior a la de quienes habían reaccionado a la terapia tal como se esperaba. Según Stelmach, un 30% de esos individuos presentaba una capacidad respiratoria similar a la de quienes fumaron un atado diario de cigarrillos durante 20 años y desarrollaron alteraciones irreversibles en sus vías aéreas. Los estudios señalan que, a los 45 años de edad, quien sufre de asma grave exhibe tan sólo la mitad de la capacidad respiratoria de un individuo sano. Eso equivale a disponer solamente de uno de los pulmones para respirar. “Tal alteración funcional puede afectar a todo el sistema respiratorio, lo cual incluye a los bronquios y los alvéolos”, comenta Stelmach.
Bronquios rígidos
Biopsias realizadas en un sector específico de los bronquios de los participantes del estudio revelaron que, en los casos más resistentes a la acción de los medicamentos, la musculatura que forma la pared de los bronquios es más espesa que lo normal, lo cual podría propiciar una contracción más intensa durante las crisis asmáticas, generalmente disparadas por agentes alérgicos o infecciosos. Más allá de ser más gruesas, las paredes bronquiales parecen hallarse enrigidecidas. El inmunólogo Diogenes Seraphim Ferreira, integrante del equipo de Thais Mauad, quien colabora con el grupo de Stelmach, identificó en los bronquios de los pacientes que no evidenciaron mejoría, niveles más elevados de uno de los varios tipos de colágeno. Esta proteína se organiza en largas cadenas que le confieren resistencia y rigidez a los tejidos. “El aumento de la musculatura de los bronquios y de los niveles de colágeno constituye un síntoma de alteración de la estructura, probablemente como consecuencia de una inflamación de larga data”, comenta Ferreira. “Los bronquios se tornan más rígidos”, dice el inmunólogo, quien presentó esos datos en mayo de este año, en el marco la conferencia internacional de la Sociedad Torácica Americana, en Filadelfia, Estados Unidos.
Según Stelmach, algunos marcadores funcionales sugieren que la alteración estructural que observaron en los bronquios llega hasta las regiones periféricas del sistema respiratorio cercana a los alvéolos pulmonares. “En suma, estos resultados indican que los pacientes que no mejoran con el tratamiento, o sufren la enfermedad desde niños, o bien presentan una forma de asma mucho más grave que la del resto de los asmáticos”, dice.
La inflamación y las alteraciones estructurales observadas ahora en los casos de asma grave refractaria al tratamiento también habían sido identificadas con anterioridad por los patólogos Thais Mauad, Marisa Dolhnikoff y Paulo Saldiva en el sistema respiratorio de individuos fallecidos por asfixia durante una crisis asmática, la denominada asma fatal. Aunque la gravedad de estas dos situaciones pueda ser distinta, las informaciones reveladas por una complementan a la otra. El óbito por asma constituye el desenlace más extremo del problema, pero no puede saberse si la enfermedad de esos individuos era más grave que la de aquéllos refractarios al tratamiento.
Ilustración: Pedro Hamdan / Infografía: Ana Paula CamposDesde 1998, Mauad, Dolhnikoff y Saldiva estudian la falla en el sistema respiratorio de alrededor de 130 individuos que fallecieron con asma en la ciudad de São Paulo a los que se les realizó la autopsia en el Servicio de Verificación de Óbitos de la Capital, adonde se remiten los casos de muerte natural sin causas determinadas. De cada autopsia, los investigadores tomaron pequeñas muestras de 30 a 40 zonas diferentes del sistema respiratorio. Al analizar ese material, constataron que el sistema respiratorio de las personas que murieron con asma presentaba una importante inflamación generalizada, que afectaba desde la mucosa nasal hasta las regiones más profundas y remotas de los pulmones, pasando por los canales (bronquios y bronquiolos) de diferentes calibres.
En las capas más internas de las paredes de los bronquios y bronquiolos, las fibras elásticas se hallaban rotas. Además, la musculatura era alrededor de un 50% más densa que lo normal (lea en Pesquisa FAPESP, edición nº 165). Más recientemente Mauad colaboró con Alan James, de la Universidad de Australia Occidental, en un estudio que reveló diferencias en la musculatura de las vías aéreas de individuos con asma fatal y asma no fatal. El trabajo, publicado en 2012 en el American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, mostró que en ambos casos el volumen de cada célula muscular era mayor (hipertrofia). Más allá de su mayor tamaño, las células musculares de quien falleció con asma también existían en un número bastante mayor (hiperplasia). “Como tales alteraciones ocurrieron independientemente del tiempo de manifestación del asma, se cree que las mismas aparecen muy tempranamente en la vida”, dice Mauad.
Sin embargo, estas modificaciones no son las únicas. Mauad, junto a colegas canadienses y australianos comprobaron que en la pared de los bronquios, una red de canales cada vez más estrechos que conducen el aire de la tráquea hacia los pulmones, hay más glándulas productoras de moco y que las mismas presentan mayor capacidad de contracción, según refieren el artículo publicado en la revista Thorax. “En las vías más estrechas, el moco puede acumularse y formar un tapón que impide por completo el paso del aire”, explica Ferreira. “La falta de aire que sienten esas personas provoca una sensación cuasi mortal, que no pueden comprender quienes nunca sufrieron ese problema”, comenta.
En los bronquios de los pacientes asmáticos también hay más vasos sanguíneos. Mauad y sus colaboradores hallaron alrededor de esos vasos mayor cantidad de células del sistema inmunológico asociadas con la inflamación. Según la patóloga, esas células liberan compuestos que pueden alterar la capacidad de contracción de la musculatura de los bronquios y contribuir a la falta de aire en el asma grave.
A medida que aparecen más indicios de la posibilidad de aparición temprana de tales alteraciones en el sistema respiratorio de los afectados ‒el denominado remodelado, en la jerga médica‒, el centro de atención deja de ser tan sólo el tratamiento y también pasa a abarcar la prevención. “Cada vez se torna más evidente que lo importante radica en determinar el lapso de tiempo en el que puede actuarse para intentar evitar las alteraciones que conducen al remodelado”, sostiene Mauad. Para el caso en que se establezca en qué fase de la infancia aparecen las alteraciones, los pediatras podrían iniciar el rastreo de niños con carga genética que propicia el desarrollo del asma y los padres intentarían reducir la exposición de los hijos a los factores ambientales que elevan el riesgo de sufrir asma, tales como las infecciones respiratorias víricas. Mauad recuerda, no obstante, que “evitar completamente la exposición a esos factores ambientales resulta muy difícil”.
Artículos científicos
CARVALHO-PINTO, R.M. et al. Clinical characteristics and possible phenotypes of an adult severe asthma population. Respiratory Medicine. v. 106, p. 47-56. 2012.
JAMES, A. L. et al. Airway Smooth Muscle Hypertrophy and Hyperplasia in Asthma. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. v. 185 (10), p. 1058-64. 15 may. 2012.
GREEN, F.H.Y. et al. Increased myoepithelial cells of bronchial submucosal glands in fatal asthma. Thorax. v. 65, p 32-3. 2010.
SHIANG, C. et al. Pulmonary periarterial inflammation in fatal asthma. Clinical and Experimental Allergy. v. 39, p. 1.499-1507. 2009.
